2025 WCLC｜破局L858R疗效困境！史美祺教授团队携FIRM研究开辟伏美替尼剂量优化新路径

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变，主要包括19外显子缺失（ex19del）和21外显子L858R突变。然而，无论采用一代、二代或三代EGFR-TKI治疗，与ex19del患者相比，L858R突变患者的无进展生存期（PFS）更短。现有联合治疗方案虽然延长了L858R突变患者的mPFS，但因其毒性显著增加、方便性下降、总生存期（OS）提高有限等因素，并未得到患者普遍认可和接受。因此，探索EGFR L858R突变晚期NSCLC的新疗法是我们进一步开展临床研究的动力和源泉。

在此背景下，江苏省肿瘤医院史美祺教授团队开展了FIRM研究（ChiCTR2200060897）1，该研究探索了双倍标准剂量的伏美替尼（160mg）一线治疗EGFR L858R突变NSCLC的疗效与安全性，并在2025年世界肺癌大会（WCLC）大会上公布了最新结果，为该类患者的靶向治疗提供了更多治疗选择。值此之际，医脉通特别邀请史美祺教授以研究者视角解读研究结果，并探讨其临床意义。

FIRM研究在WCLC壁报专场展示

破局之道：双倍剂量策略填补L858R突变治疗空白

EGFR L858R突变是EGFR经典突变之一，约占所有EGFR突变肺癌的40%-45%2。由于其因蛋白结构独特，较EGFR Ex19del异质性更高、共突变频率更高，并且存在更多未知的耐药机制3，导致这类患者对传统EGFR-TKI治疗的反应通常较为有限（三代EGFR-TKI的mPFS13.4-14.4月）4-5。以往通过将其它EGFR-TKI加量或联合化疗等虽可提升疗效，却伴随不良反应增加、用药不便和疗效提升有限等诸多问题，临床适用性受限。因此，在保证安全性和便利性的前提下，EGFR-TKI剂量优化成为提升疗效的一个重要方向。

此前在剂量爬坡试验中，伏美替尼剂量从20mg增至240mg仍未出现剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），实现了“增量增效不增毒”，这一发现拓宽了伏美替尼的治疗窗口，为伏美替尼的剂量优化提供了有力支持6。在药物获批上市后的临床实践中，无论使用伏美替尼标准剂量或升高剂量，最大的感受是毒性可耐受，且其它标准三代EGFR-TKI靶向耐药后，增加伏美替尼剂量仍能显示一定疗效7。

基于此，FIRM研究应运而生。FIRM研究是一项单臂、多中心的II期临床试验，招募了初治的局部晚期或转移性NSCLC成人患者（≥18岁），这些患者携带EGFR L858R突变。患者每日口服双倍标准剂量（160mg）的伏美替尼，直至疾病进展、死亡、无法耐受的毒性或研究结束。研究使用158基因面板在基线、第3周期第1天（C3D1）和疾病进展时分析循环肿瘤DNA（ctDNA）。研究的主要终点为PFS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、18个月PFS率、OS和安全性，探索性终点为ctDNA的动态变化。

研究共入组了34例患者，其中33例可评估。根据去年ESMO Asia公布的数据，中位随访时间为17.7个月，中位PFS为20.2个月，ORR为75.8%，DCR为87.9%8。今年WCLC发布的最新数据显示，中位随访时间延长至18.1个月（范围：0.8–29.3个月），在该治疗方案下，双倍标准剂量伏美替尼治疗的疗效进一步显现，L858R突变患者的中位PFS提升至21.1个月，18个月PFS率为59.7%。中位OS未达到，12个月OS率为96.6%。ORR达75.8%，DCR达90.9%1，表明伏美替尼剂量增加可带来更深度、更持久抗肿瘤活性，并且患者获益持续。这些结果数据显示了双倍标准剂量伏美替尼在EGFR L858R突变治疗中表现出更优的疗效，填补了当前临床实践中针对EGFR L858R突变治疗的证据空白。

图1 PFS和OS的Kaplan–Meier曲线

在安全性方面，得益于伏美替尼“高选择性”和“治疗窗宽”的特性，伏美替尼可显著降低脱靶毒性，160mg下依然可实现良好的安全性和耐受性，仅有6.1%的患者出现3级及以上不良事件，多为贫血和低钠血症，没有患者出现剂量减少、停药或死亡1。对医生而言，可控的安全性减少了因不良反应的发生率，从而有助于患者管理。对患者而言，这意味着更长的治疗持续时间和更优的生活质量，从而提高了用药依从性。同时，因为耐药机制未有明显改变，对患者后续治疗的接续，保证后续治疗方案的疗效和医保的顺畅覆盖也是非常有价值和意义的。

ctDNA动态变化的探索性分析显示，第3周期第1天（C3D1）时的中位变异等位基因频率（VAF）与基线相比显著下降（p<0.0001），尤其在应答者中更为明显。此外，C3D1时ctDNA呈阳性的患者，其PFS较阴性患者显著缩短（10.7个月 vs. 23.4个月，HR=4.3，P=0.006）。C3D1时ctDNA清除与更长的PFS相关（21.1个月vs. 10.7个月；P=0.018）。基线ctDNA水平可预测ctDNA清除情况（临界值=1.1%，曲线下面积=72.5%）1。这一结果提示，ctDNA动态变化或可作为早期评估疗效、指导后续治疗调整的潜在生物标志物，为EGFR L858R突变NSCLC的精准管理提供新工具。

总体而言，FIRM研究证实双倍标准剂量（160 mg）伏美替尼一线治疗EGFR L858R突变患者具有良好的疗效和可控的安全性，提示了和EGFR PACC（非经典突变）一样，EGFR L858R突变在靶向药物剂量选择上可能和EGFR ex19 del不同，需要增加剂量才能疗效相当，支持其在该人群中进行更大样本量的研究，证实其未来应用的价值。此外，ctDNA动态变化分析不仅展现出重要的疗效预测价值，也为基于生物标志物动态监测指导下的精准治疗策略提供了新见解。

前景可期：单药剂量优化与联合探索共绘治疗新蓝图

在L858R突变的治疗探索中，除了EGFR-TKI剂量优化外，EGFR-TKI和抗血管生成药物联合方案也展现出重要潜力。临床前研究显示，EGFR和VEGF在治疗过程中可产生协同作用，提高肿瘤内EGFR-TKI药物浓度，增强药物抗肿瘤能力，进而延缓获得性耐药的出现9。正因如此，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗已成为当前备受关注的治疗方向。

FOCUS-A研究为此提供了重要循证支持，该研究探讨了双口服药物——伏美替尼联合安罗替尼对初治EGFR突变晚期NSCLC患者的初步抗肿瘤活性和安全性。2025 ELCC公布的基于EGFR突变亚型的亚组分析显示，L858R突变患者的最佳ORR超90%，中位PFS为19.0个月，显示出伏美替尼联合安罗替尼在EGFR L858R突变晚期NSCLC中显著的抑瘤作用10。2025 ELCC公布了另一项正在进行中的评估伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR L858R突变晚期NSCLC的研究，中位随访时间255天，ORR达90.9%，DCR达100%，再次显示出伏美替尼联合安罗替尼在EGFR L858R突变晚期NSCLC中优异的抗肿瘤疗效11。目前，针对EGFR L858R突变晚期NSCLC患者一线治疗效果不佳的问题，双倍标准剂量的伏美替尼方案以及伏美替尼联合安罗替尼均展现出了应用前景。

基于众多积极的临床探索，伏美替尼在EGFR突变治疗领域的应用正得到更广泛的认可。近日，《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》即将正式发布，明确推荐240mg伏美替尼用于EGFR PACC突变患者一线治疗，为其临床应用提供了更多的权威依据。相信随着更多临床数据的支持，高剂量伏美替尼及其联合方案有望在EGFR突变NSCLC治疗格局中扮演更为重要的角色，推动我国临床治疗策略的更新与优化。

专家简介

史美祺 教授

• 主任医师，硕士研究生导师

• 江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院

• 中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员

• 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

• 江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

• 江苏省老年医学会肺癌专委会常务委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

• 江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

• 江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

• 国际肺癌协会会员，ASCO会员

• 1985年从事肿瘤内科诊疗工作40年，2005年获聘主任医师，擅长肺癌的综合诊治，个体化及精准医疗。参与过80余项国际、国内肺癌药物临床试验

• 发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括：Annals of Oncology(IF:56.7分)和Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:40.8分)等

• 获省卫生厅新技术引进二等奖二项

参考文献：

1.M. Shi, et al. Phase II Trial of First-Line Double-Dose Firmonertinib in Locally Advanced or Metastatic NSCLC With EGFR L858R (FIRM Study). 2025 WCLC Abstract P3.12.01.

2. Harrison PT, Vyse S, Huang PH. Rare epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer. Semin Cancer Biol. 2020 Apr;61:167-179.

3. Hong S, Gao F, Fu S, et al.Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol,2018,4(5):739-742.

4. Lu S, Dong X, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. doi: 10.1200/JCO.21.02641. Epub 2022 May 17. PMID: 35580297; PMCID: PMC9509093.

5. Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18. PMID: 29151359.

6. Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.

7. Qi R, Fu X, Yu Y, Xu H, Shen M, He S, Lv D. Efficacy and safety of re-challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: A real-world study. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107346. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107346. Epub 2023 Aug 17. PMID: 37604026.

8. M. Shi, B. Shen, C. Wang, et al. Double-dose Firmonertinib (AST2818; formerly furmonertinib) as First-line Treatment in Patients with EGFR exon 21 L858R Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results from FIRM study. 2024 ESMO ASIA. 658P

9. Le X, Nilsson M, Goldman J, et al. Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy for Patients With EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(2):205-215.

10. Baohui Han, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. Abstract 62P.

11. Zhou Jin, et al. Firmonertinib plus anlotinib for first-line treatment of advanced EGFR L858R mutated non-small cell lung cancer. 2025 ELCC. Abstract 75P.

编辑：Squid

审校：Ari

排版：Faline

执行：Aurora

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