Adv Sci丨刘蓉/王小川/金玉团队发现昼夜节律紊乱参与抑郁发生的分子机制及潜在干预手段

午夜12点，你是否还倚在床头，兴致盎然地刷着手机？你是否知道：此时手机屏幕发出的光，正经由你的视网膜感光细胞，不停地将兴奋性的神经冲动传达到大脑中的生物节律中枢——视交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN），影响着节律基因的正常表达，从而导致了整个人体细胞的昼夜节律紊乱（Circadian rhythm disruption，CRD）？随着现代生活方式的改变，从工作需求导致的频繁跨时区飞行和倒夜班，到不良生活习惯导致的熬夜和夜间过度刷手机和打游戏，都导致了更多的人出现昼夜节律紊乱（CRD）。而CRD正是当前发病率日益增高的抑郁症（Major depressive disorder，MDD）的高风险因素。然而，CRD导致抑郁症的机制尚未完全阐明，且针对性干预措施缺乏。

近日，华中科技大学刘蓉/王小川/金玉研究团队联合在Advanced Science上发表研究论文：A Peripheral Mechanism of Depression: Disturbed Intestinal Epithelial Per2 Gene Expression Causes DepressiveBehaviors in Mice with Circadian Rhythm Disruption viaGut Barrier Damage and Microbiota Dysbiosis，报道昼夜节律紊乱导致的肠上皮节律基因Period 2 (Per2)表达异常导致肠屏障损伤、肠道菌群紊乱和代谢异常，菌群代谢物和模型动物的血液/脑中色氨酸水平显著降低，伴随着中枢神经系统炎症、小胶质细胞异常活化和神经元兴奋性异常；而补充色氨酸可有效干预上述病理改变和功能异常，改善CRD动物模型的抑郁表型。

研究首先采用经典的光照时相位移方式导致小鼠的昼夜节律紊乱，建立了CRD模型。行为学检测显示模型小鼠出现了典型的抑郁表征，包括快感缺失和绝望行为的增加，同时肠道菌群紊乱，变化最显著的菌群与抑郁行为表型呈显著相关。通过代谢组学对菌群代谢物分析发现色氨酸代谢途径显著改变，色氨酸（tryptophan，Trp）以及其代谢物5-羟色氨酸 (5-hydroxytryptophan，5-HTP) 水平明显下降。进一步的检测发现模型小鼠血液和脑中的Trp和5-HTP水平下降，外周和中枢炎症因子水平增高，小胶质细胞异常活化，神经元新生减少，成熟神经元兴奋/抑制平衡异常。通过对肠道上皮节律基因的检测发现这些基因表达的正常节律发生改变，尤其以Per2基因最为明显，其正常表达节律完全丧失。

研究者通过将CRD小鼠的肠道菌群移植给正常小鼠以及使用肠屏障保护剂利福昔明对CRD小鼠进行干预，验证了肠屏障损伤和肠菌紊乱在导致中枢病变和抑郁表型中的关键介导作用。接下来，通过构建肠上皮Per2基因特异性敲除小鼠并导致其昼夜节律紊乱，进一步探讨了肠上皮Per2基因表达异常在导致CRD相关抑郁、肠屏障损伤和肠菌紊乱中的作用。结果发现，当完全移除了肠上皮 Per2基因表达紊乱这个关键因素之后，和对照小鼠相比，暴露于CRD的小鼠不再出现显著的肠菌紊乱和抑郁表型，色氨酸水平降低、中枢炎症、以及神经元新生和功能异常也被逆转。这些研究结果提示肠上皮Per2基因表达异常介导了肠屏障损伤、肠道菌群紊乱并可能通过色氨酸的中介作用促进了中枢炎症和神经元功能异常，进而导致抑郁发生。

为验证这一机制路径，研究人员分别对正常小鼠进行了饮食色氨酸剥夺和对CRD小鼠进行了色氨酸补充实验。结果发现，色氨酸剥夺9周后，小鼠体重显著减轻，死亡率达75%，存活小鼠出现显著抑郁表型；而CRD小鼠在饲料中补充色氨酸之后，其血液和脑中的色氨酸水平上升，同时小胶质细胞活化和中枢炎症被抑制，神经元兴奋/抑制失衡被有效逆转，小鼠的抑郁表型也被显著改善。而体外培养的内毒素（LPS）激活的小胶质细胞用色氨酸处理后，其活化被明显抑制，该细胞水平的研究结果进一步证实了色氨酸对小胶质细胞活化的直接抑制作用。

综上得出结论：昼夜节律紊乱导致肠上皮细胞Per2表达异常，进而导致肠屏障损伤和肠道菌群紊乱，菌群代谢物改变，色氨酸及其代谢物水平降低，促进小胶质细胞活化和中枢炎症，进而损伤神经发生和神经元兴奋性，最终促进抑郁发生。靶向干预外周肠上皮节律基因表达、肠道菌群以及补充色氨酸可能是干预CRD相关抑郁的有效策略。

本研究揭示了肠道上皮细胞节律基因在昼夜节律紊乱相关抑郁中的关键介导作用，并探讨了靶向肠道菌关键代谢物色氨酸的干预策略，具有良好的临床转化潜力。华中科技大学同济医学院张慧亮博士和覃炫硕士为本研究的共同第一作者。

全文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501818

制版人：十一

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