Cancer Discovery | 破解三阴性乳腺癌的致命弱点：PTPN12缺失如何增强紫杉醇疗效？

撰文| Qi

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型之一，约占所有乳腺癌病例的 10-15% 。由于缺乏雌激素受体（ ER ）、孕激素受体（ PR ）和人表皮生长因子受体 2 （ HER2 ）的表达， TNBC 对激素疗法和靶向 HER2 的治疗无效，目前主要依赖化疗，尤其是紫杉醇等微管靶向药物（ MTAs ）。然而， TNBC 的高度异质性和缺乏明确的驱动突变使得开发新的靶向治疗策略极具挑战性。

近年来，科学家们逐渐意识到，癌细胞在获得促癌突变的同时，也会产生一些 “非癌基因依赖” （ Non-Oncogene Addiction,NOA）的脆弱性 ， 这激发出一些治疗上的新方法，比如 PARP 抑制剂能选择性地杀死携带 BRCA 肿瘤抑制基因突变且 DNA 修复存在缺陷的 TNBC 癌细胞【1】。 类似地， TNBC 中常见的肿瘤抑制基因失活可能也会创造新的治疗机会。 PTPN12 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在约 30% 的 TNBC 中因突变或表达缺失而失活。 PTPN12 的缺失会导致多种受体酪氨酸激酶（ RTK ）的异常激活，促进肿瘤生长。然而， PTPN12 缺失是否同时带来其他脆弱性尚不清楚。

近日，来自美国贝勒医学院的Thomas F. Westbrook团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Integrativeproteogenomicsand forward genetics reveals a novel mitotic vulnerability in triple-negative breast cancer的文章，他们通过整合蛋白质基因组学和正向遗传学筛选，揭示了PTPN12缺失如何通过扰乱细胞周期和纺锤体检查点，使TNBC对紫杉醇等MTAs更加敏感。临床数据分析进一步表明，PTPN12低表达的TNBC患者在接受紫杉醇治疗时表现出更好的生存获益。这一发现不仅揭示了TNBC紫杉醇敏感性的新机制，还为精准选择紫杉醇受益患者提供了潜在生物标志物。

该 团队首先对 14 个 TNBC 患者来源的异种移植模型（ PDX ）进行了全外显子测序、转录组测序、蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析 ， 通过比较 PTPN12 高表达和 低表达的肿瘤，发现 PTPN12 低表达模型中 MET 、 PDGFR 和 HER 家族 RTKs 的磷酸化水平升高， 而 细胞周期和有丝分裂通路 中的基因如 CDK1 、 CDK2 、 PLK1 和 AURKB 等关键调控蛋白的表达和磷酸化水平显著降低。

为了验证哪些通路是 PTPN12 缺失细胞 生存所 依赖 的 ， 该 团队在可诱导 PTPN12 敲低的乳腺上皮细胞（ HMECs ）中进行了全基因组 shRNA 筛选 ， 结果显示 PLK1 和 BUB1 等有丝分裂调控基因的敲低对 PTPN12 缺失细胞具有合成致死效应。 APC 复合物的多个亚基敲低则能挽救 PTPN12 缺失细胞的生长缺陷，表明 APC 的过度激活可能是 PTPN12 缺失细胞的关键弱点。进一步分析发现， PTPN12 缺失的肿瘤中 APC 底物蛋白水平普遍降低，提示 APC 活性增强。 就机制而言， PTPN12 缺失导致 CDK2-Y15 磷酸化增加，抑制 CDK2 活性 ， CDK2 活性降低使得泛素连接酶复合体 APC FZR1 无法被正常抑制，导致其在 G1/S 期和 G2/M 期持续激活，过早降解 PLK1 、 AURKB 等关键有丝分裂蛋白。活细胞成像显示， PTPN12 缺失的细胞表现出纺锤体检查点激活 、 染色体分离错误 （ 滞后染色体和微核形成 ）、 染色体不稳定性 尤其是大 片段拷贝数变异（ CNV ） 显著 增多 ， 而 这些缺陷可通过 APC 抑制剂（ proTAME ）或 PLK1 过表达部分挽救，证实 APC FZR1 过度激活是核心机制。

由于 PTPN12 缺失本身已导致有丝分裂压力， 该 团队推测这类肿瘤可能对紫杉醇等 MTAs 更敏感。 经 实验证实 PTPN12 缺失的 PDX 模型对多西他赛（ docetaxel ）表现出显著更强的肿瘤消退 。 回顾性分析临床数据（ CALGB-9344 试验）显示， PTPN12 低表达的 TNBC 患者在接受紫杉醇辅助化疗后无病生存期（ DFS ）有改善趋势。

综上，这项工作 通过多组学整合策略揭示了PTPN12缺失如何通过CDK2-APCFZR1轴扰乱有丝分裂，进而导致TNBC对紫杉醇更敏感，为临床精准治疗提供潜在标志物和精准治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1173

制版人：十一

参考文献

1. Ashworth, A.; Lord, C. J. Synthetic Lethal Therapies for Cancer: What ’ s next after PARP Inhibitors?Nat. Rev. Clin. Oncol.2018, 15 (9), 564 – 576. https://doi.org/10.1038/s41571- 018-0055-6.

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