PNAS | 张经纬等揭示肺部炎症通过调控EMT状态唤醒休眠乳腺癌细胞，为预防乳腺癌转移与复发提供新思路

乳腺癌患者在原位肿瘤治疗后，仍可能在数月甚至数十年后出现转移复发。这一现象通常与播散性肿瘤细胞（DTCs）有关，一部分转移出去的细胞在到达远处器官（如肺部）后能够进入休眠状态，暂时停止增殖，直到微环境发生变化时被某些信号重新“唤醒”，重新进入细胞周期，快速增殖并形成转移灶。然而，微环境中的哪些因素能够激活休眠癌细胞，以及休眠癌细胞在休眠和被激活的过程中发生了哪些变化，一直是癌症转移研究中的重要问题。

2025年9月3日，由美国麻省理工的Whitehead生物医学研究所张经纬/Robert A. Weinberg团队和中国科学院动物研究所李鑫团队合作的研究成果在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）发表，题为Inflammation awakens dormant cancer cells by modulating epithelial-mesenchymal phenotypic state。该研究证实高度间充质状态的肿瘤细胞亚群是休眠的主要群体；当组织出现炎症信号时，M2型巨噬细胞被招募到肿瘤细胞周围并释放EGFR配体，使肿瘤细胞发生高度间充质—准间充质转换（highly mesenchymal to quasi-mesenchymal transition）的过程，重新获得部分上皮特征而退出休眠、获得起始转移灶的能力。

三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的病症，因此对激素治疗和HER2靶向治疗不敏感。这类乳腺癌具有侵袭性强、易转移、预后相对较差的特点，恶性程度高，且缺乏有效的治疗手段。研究团队针对这种类型癌症，选择以三阴性乳腺癌细胞系Sum159为模型，首先根据表面标记物ITGB4的表达水平将其分为两个亚群：ITGB4low（高度间充质状态，缺失上皮特征）和ITGB4high（准间充质状态，具有少部分上皮特征）。动物实验显示，ITGB4low细胞在乳腺原位成瘤能力差，即使转移到肺部后，也只能以单个细胞的形式存活，但不能大量增殖（Ki67阴性），处于休眠状态，且缺乏p63、ITGB4等准间充质标志物的表达，表现出典型的高度间充质状态，从而证明了高度间充质的表型是休眠肿瘤细胞的一个重要特征。

接下来，为了探究休眠细胞的激活机制，研究人员使用化疗药物博来霉素来诱导小鼠肺部产生急性炎症，结果发现炎症微环境能够显著地促进这些休眠癌细胞的增殖和转移灶的形成。RNA测序分析显示，被激活的癌细胞中，间充质标志物（如N-cadherin、FN1、ZEB1）表达下降，而准间充质标志物（如ITGB4、p63）表达上调，说明细胞发生了高度间充质向准间充质状态转变的过程。这一转变使癌细胞重新获得增殖和成瘤能力。值得注意的是，被唤醒的细胞即使脱离炎症环境，仍可长期维持准间充质状态，在体外传代两个月后依然高表达p63和ITGB4，提示其具备“唤醒记忆”。

那么炎症微环境中究竟是哪些因素导致了休眠癌细胞的唤醒呢？进一步的单细胞测序分析和IF结果共同揭示，炎症微环境中募集的M2型巨噬细胞（CD204+）与癌细胞存在空间互作。于是研究团队使用anti-CSF1抗体和Clodronate脂质体来清除巨噬细胞后，炎症诱导的癌细胞激活的确被显著地抑制了。深入分析后发现，M2型巨噬细胞能够分泌EGFR配体（如AREG、TGFA）来激活休眠癌细胞中的EGFR信号通路，促使细胞发生高度间充质向准间充质转换而获得部分上皮样特征并退出休眠。使用EGFR抑制剂厄洛替尼或敲除休眠癌胞中的EGFR基因，均可完全阻断炎症对休眠癌细胞的激活作用。研究还发现，EGFR信号仅在“唤醒”初期阶段必需，一旦细胞进入准间充质状态并稳定后，便不再依赖EGFR信号维持其增殖和成瘤能力，这提示干预时机对治疗策略至关重要。

总体而言，该研究首次建立了可靠的人源休眠乳腺癌细胞模型，揭示了肺部炎症微环境通过M2巨噬细胞—EGFR信号轴调控乳腺癌细胞的EMT状态，从而激活休眠癌细胞的重要机制。这一发现不仅深化了对乳腺癌转移和复发机制的理解，更提示靶向M2巨噬细胞或EGFR信号通路（如厄洛替尼）在特定时间窗口可能是预防乳腺癌转移复发的潜在策略。这项研究为改善乳腺癌患者预后，尤其是防治三阴性乳腺癌等易转移亚型的复发，提供了新的思路。

麻省理工学院/Whitehead研究所博士后张经纬、南开大学与中科院动物所联合培养博士张静文和中科院动物所博士研究生韩龙飞为该论文的共同第一作者，麻省理工学院/Whitehead研究所博士后张经纬，Robert A. Weinberg教授和中科院动物所李鑫研究员为该论文的共同通讯作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2515009122

制版人： 十一

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