Mol Cell | TEAD：Hippo信号通路的核内凝聚体组织中心

Hippo信号通路是调控器官大小、细胞增殖和肿瘤发生的关键进化保守通路，主要通过MST1/2和LATS1/2激酶级联反应调控下游效应因子YAP/TAZ的核质穿梭和稳定性，进而影响其与转录因子TEAD的结合，从而控制基因转录。TEAD作为DNA序列特异性结合蛋白，负责识别靶基因启动子区域，但其自身缺乏转录激活能力，必须依赖共激活因子YAP/TAZ才能启动转录【1】。近年研究发现，Hippo通路多个组分（包括上游调控因子、核心激酶及YAP/TAZ本身）可通过相分离形成生物分子凝聚体，调控信号传导并参与肿瘤发生及免疫治疗耐药【2-4】。然而，内源性YAP/TAZ–TEAD转录凝聚体的形成机制、动态调控及功能仍不清楚，限制了对该通路核内空间组织机制的深入理解。

2025年9月5日，临港实验室朱光亚团队，联合上海科技大学谢菁菁课题组，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心潘秋辉课题组和上海奕拓医药朱继东团队，在Molecular Cell期刊上发表了题为“Endogenous YAP/TAZ partitioning in TEAD condensates orchestrates the Hippo response”的研究论文。该研究揭示了TEAD蛋白凝聚体在空间调控YAP/TAZ信号传导中的核心作用，这一发现不仅颠覆了以往人们对于YAP/TAZ-TEAD转录凝聚体的认识，也对进一步解析TEAD的生物学功能及其在TEAD靶向治疗中的应用具有重要意义。

内源性YAP/TAZ凝聚体的真实分布

既往研究发现，YAP与TAZ蛋白可在细胞核内形成生物分子凝聚体【2-4】，并作为转录活性中心富集转录因子TEAD及共激活复合物，提示YAP/TAZ-TEAD可能以凝聚体形式协同调控转录进程。目前相关发现主要基于过表达实验体系，部分还需依赖高渗等外界刺激诱导形成【2】。作者团队使用CRISPR/Cas9技术对YAP/TAZ敲入了荧光蛋白mStayGold标记。活细胞成像结果显示，内源性YAP/TAZ可形成明显的核内凝聚体，但与过表达条件下的形态和性质有较大差距。且内源性YAP/TAZ凝聚体在4%多聚甲醛固定后立刻溶解，这也解释了前人工作中免疫荧光实验为何难以观察到明显的内源性YAP/TAZ凝聚体。

图1 内源性YAP/TAZ的活细胞显微成像图

TEAD作为核心支架招募YAP/TAZ和其他共调节因子

作者团队在YAP内源荧光蛋白标记的细胞中过表达TEAD。活细胞成像结果显示，TEAD与内源性YAP有明显的共定位。过往研究中常认为TEAD是YAP/TAZ凝聚体的客体蛋白（client protein）。作者团队使用YAP/TAZ-TEAD相互作用阻断剂IAG933【5】对该细胞进行处理。意外的是，内源性YAP的凝聚体被IAG933迅速溶解，YAP随后快速出核，但TEAD的凝聚体则不受IAG933影响。TAZ表型与YAP类似。这指出了TEAD才是YAP/TAZ在核内形成凝聚体的支架蛋白（scaffold protein），其对于YAP/TAZ的核内凝聚与核定位都至关重要。研究还发现，VGLL1/2/3/4，FAM181A等共调节因子也可被TEAD凝聚体招募。

图2 内源性YAP标记细胞中过表达TEAD-mTagBFP2后，IAG933处理的活细胞延时成像结果

TEAD抑制剂基于凝聚体的药效评价

YAP/TAZ-TEAD信号的过度激活是癌症发生的重要驱动机制。靶向TEAD中央疏水口袋虽已成为一种潜在的治疗策略，有多个小分子抑制剂进入临床试验。但目前学界对TEAD及其与YAP/TAZ复合物的调控机制仍认识不足，这限制了TEAD抑制剂的深入开发和机制研究。作者团队在发现TEAD可通过形成转录凝聚体高效富集YAP/TAZ和其他共激活因子后，据此开发了一套活细胞成像系统，通过定量分析TEAD凝聚体对YAP的富集效率来评估抑制剂效果。该系统具备操作简便、结果直观、时间分辨率高及可区分TEAD1-4亚型选择性的优势。研究还进一步发现VGLL4能够协同中央口袋抑制剂增强对TEAD-YAP相互作用的阻断，为优化靶向治疗策略提供了新方向。

综上，本文揭示了转录因子TEAD能够广泛地在人源细胞核内形成凝聚体，并招募YAP/TAZ。这些TEAD凝聚体作为动态的调控枢纽，富集多种TEAD共调节因子。该研究系统地表征了YAP/TAZ-TEAD在核内的分布与组织方式，为靶向YAP/TAZ-TEAD的药物开发提供了全新的理论基础与研究技术。

图3 模式图

研究局限性：作者虽发现TEAD凝聚体可以显著富集P300、SRC-1，H3K27ac及Pol2-S5p等转录激活信号，但未能检测出内源性TEAD经典下游基因的新生RNA在凝聚体中的富集，未来仍需对TEAD凝聚体的功能做进一步探索。

临港实验室博士后朱田欣、上海科技大学博士后李欢与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心毛思薇博士为本文共同第一作者。朱光亚团队长期招聘细胞生物学、分子生物学和结构生物学方向博士后和助理研究员，同时，也欢迎对相分离及药物研发方向感兴趣、有意攻读博士学位的同学联系我们（zhugy@lglab.ac.cn）。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00664-1

参考文献：

1.Harvey, K.F., Zhang, X., and Thomas, D.M. (2013). The Hippo pathway and human cancer. Nature Reviews Cancer 13, 246-257.

2.Cai, D., Feliciano, D., Dong, P., Flores, E., Gruebele, M., Porat-Shliom, N., Sukenik, S., Liu, Z., and Lippincott-Schwartz, J. (2019). Phase separation of YAP reorganizes genome topology for long-term YAP target gene expression. Nature cell biology 21, 1578-1589.

3.Lu, Y., Wu, T., Gutman, O., Lu, H., Zhou, Q., Henis, Y.I., and Luo, K. (2020). Phase separation of TAZ compartmentalizes the transcription machinery to promote gene expression. Nature cell biology 22, 453-464.

4.Yu, M., Peng, Z., Qin, M., Liu, Y., Wang, J., Zhang, C., Lin, J., Dong, T., Wang, L., and Li, S. (2021). Interferon-γ induces tumor resistance to anti-PD-1 immunotherapy by promoting YAP phase separation. Molecular cell 81, 1216-1230. e1219.

5.Chapeau, E.A., Sansregret, L., Galli, G.G., Chène, P., Wartmann, M., Mourikis, T.P., Jaaks, P., Baltschukat, S., Barbosa, I.A., and Bauer, D. (2024). Direct and selective pharmacological disruption of the YAP–TEAD interface by IAG933 inhibits Hippo-dependent and RAS–MAPK-altered cancers. Nature Cancer 5, 1102-1120.

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