腹中自有神经语，从此方知“心”所“胃”

▷ 图1：迭戈·博尔克斯（Diego Bohórquez）摄影：Jillian Clark

迭戈·博尔克斯（Diego Bohórquez）的办公室内珍藏着一本1853年首版精装的《胃的自述》（Memoirs of a Stomach）。这本书是以胃的独特视角展开叙述的。博尔克斯已记不清自己最初是如何注意到这本书的，但2015年《纽约客》的一篇文章曾提及此书，同时还引用了博尔克斯的第一篇研究论文。

身为杜克大学医学与神经生物学副教授，博尔克斯曾多次引用这本书的内容，例如，在他2018年于Science上发表的关于肠脑神经回路的论文引言中，他就提到了这本书。其中，他常引用的一段话是[1]：

……在我（胃）与那位名为‘脑’的先生之间，建立了一套双向电路。借此装置，我能以极致的便捷与迅捷，将每日发生之事实时告知于他；而他亦能将其自身的感受与印象传递予我。

“这段描述实在太精妙了，”博尔克斯感叹道，“近两百年来我们虽能清晰感知心智与躯体间的通信机制，但一直缺乏分子生物学层面的证据。”

博尔克斯的研究正是要填补这段空白。最值得一提的就是，他在博士后研究期间识别并界定了一类特定的肠内分泌细胞，并将其命名为“神经足细胞”（neuropods）。此后他带领自己的实验室团队，成功揭示了神经足如何通过谷氨酸能信号传递与大脑实现快速通信，并影响食物相关的决策行为。

在2018年那篇Science的评述文章中，专家指出该发现“颠覆了数十年来认为肠内分泌细胞仅通过激素传递信号的教条”。宾夕法尼亚州立医学院神经科学与实验治疗学教授柯斯蒂恩·布朗宁（Kirsteen Browning）评论称，这项研究为肠道-大脑信号传递领域带来了“范式转变”。她表示：“此前无人设想过，来自肠道的迷走神经信号可能会有这种传递机制。”[2]

这为博尔克斯赢得了“先驱者”（trailblazer）的赞誉，马克斯·普朗克生物控制论研究所所长伊万·德·阿劳霍（Ivan de Araujo）如此评价。他也指出，在研究领域推行“新观点”并非易事，“总有人主张‘需要更多证据’。”

独特之处：

非典型科学家的创新基因

▷图2. 博尔克斯在亚马逊雨林边缘地区长大，曾在加利福尼亚的一个奶牛场和北卡罗来纳州的商业家禽实验室实习，随后在杜克大学建立了自己的实验室。

博尔克斯在厄瓜多尔亚马逊雨林边缘的埃尔查科地区长大。他的父母是农民，据他回忆，父亲曾奔走全国各地从事牲畜贸易，有时会带着孔雀或马匹归来——还有一次带回了约七十头水牛。童年时期，博尔克斯除了帮忙做家务，就是与动物们嬉戏，直到11岁时父母将他送往基多的埃洛伊·阿尔法罗军事学校接受更优质的教育。

此后，他进入洪都拉斯一所私立大学萨莫拉诺泛美农业学校学习。注意到校内的领导层多拥有博士学位，他开始萌生赴美攻读研究生的想法。在萨莫拉诺最后一年寻求实习机会时，一位教员帮助他联系了加利福尼亚州的一家奶牛场。就在那个春季，牧场一周内死亡七头奶牛，博尔克斯注意到场主求助的是营养学家而非兽医。经诊断，这些奶牛患有乳热症（即低血钙症），他由此认识到问题“实际上源于饲料”。

他开始更深入地思考营养学问题。回到萨莫拉诺后，一位教授将他引荐给北卡罗来纳州立大学的营养与生物技术教授彼得·费凯特（Peter Ferket），后者为毕业后的博尔克斯提供了另一个实习机会。博尔克斯回忆道，“就这样我来到了北卡罗来纳州罗利市，当时我不得不边走边查阅地图，因为完全不清楚自己去的是什么地方。”

费凯特的实验室专注于商业家禽营养研究，正是他建议博尔克斯攻读北卡罗来纳州立大学的家禽科学与营养硕士学位。随后博尔克斯继续攻读了博士学位，期间他主动修读了23门课程，这远超了必修要求，其中包括生物化学、遗传学和生物技术。他表示，此举既是为了满足自己对人体运作机制的好奇心，也是希望最大限度汲取学位课程的知识养分。

麻省理工学院脑与认知科学教授波琳娜·阿尼基耶娃（Polina Anikeeva）评价道，这种背景与训练经历“与典型神经科学家截然不同”，正是这种差异造就了他“富有想象力”的思维过程。阿尼基耶娃曾与博尔克斯开展合作研究，她补充说：“他总能提出别人从未想过的问题。”

关键发现：

肠道里的“情报员”——神经足

▷ 图3. 博尔克斯的实验室有成排的书架，其中一些包含稀有书籍，例如《萨波特克族植物学》，以及《胃的自述》的精装本。

博尔克斯提到，在北卡罗来纳州立大学期间有两件事对他影响深远。其一是他的研究生课题——研究家禽胚胎营养注射对促进生长发育及改善雏鸡健康的作用。他观察到，接受过胚胎营养注射的雏鸡活力旺盛，破壳后进食旺盛；而未注射营养液的雏鸡则显得萎靡不振。这种差异促使博尔克斯开始思考食物与行为之间的关联。

在此期间，他首次在美国度过感恩节。当日他到费凯特及其妻子黛比家中做客。黛比刚接受了胃旁路手术（BYPASS术），术后她的食物偏好发生了显著变化——原本厌恶蛋黄的她，术后却开始渴望食用蛋黄。这种行为的转变令黛比本人惊讶，也引起了博尔克斯的极大关注。

这些发现促使博尔克斯于2010年进入杜克大学消化内科药理学教授罗德·利德尔（Rodger Liddle）实验室开展博士后研究。在利德尔的指导下，博尔克斯开始专注于肠内分泌细胞（分泌肠道激素的细胞）的研究。他运用序列块表面扫描电镜技术（serial block-face scanning electron microscopy）对肠内分泌细胞进行三维成像，精确标注其形态学特征。

▷ 图4. 肠内分泌细胞（绿色）通过神经足结构与神经纤维（红色）接触. 图源：The Journal of Clinical Investigation（2015）

在实验中，他将肠内分泌细胞与神经元共培养，首次在培养皿中实时观测到两类细胞形成直接连接。为深入探究这种连接的性质，他向肠道内注射狂犬病毒，证实病毒会优先感染肠内分泌细胞，继而通过细胞间连接侵入神经系统。这项2015年发表于The Journal of Clinical Investigation的研究，首次将某些肠内分泌细胞基底处延伸出的臂状突起定义为“神经足”（neuropod），而肠内分泌细胞的顶端伸向肠腔，这种结构使它们能够与大脑进行直接神经通信[3]。

梅奥诊所消化内科与肝病科顾问医师亚瑟·贝德（Arthur Beyder）肯定了博尔克斯的研究价值，认为他的成像技术与狂犬病毒示踪技术的创新性具有开创意义，是首个证实肠内分泌细胞与迷走神经元间存在突触连接的学者。而对于突触连接结构的本质以及尾部延伸有神经足的肠内分泌细胞与普通肠内分泌细胞的差异，贝德提出思考：“目前尚无确凿证据表明必须依赖这种尾部结构才能形成突触。”

同年，博尔克斯在杜克大学建立了自己的独立实验室。他后续将术语“神经足”的定义扩展为涵盖整个细胞类型，而不仅限于其突起部分。在他团队的初期研究中，他们综合运用狂犬病毒示踪、聚合酶链式反应（PCR）及光遗传学等技术，首次证实了神经足细胞与迷走神经元之间通过谷氨酸作为神经递质形成直接突触连接。这项成果最终发表于2018年的Science期刊上。对此，伊万·德·阿劳霍评价道：“这项研究表明，胃肠道系统的运作机制与其他感觉系统高度相似——均以极快速度向大脑传递信息。”

博尔克斯下一步旨在验证该神经回路对行为的影响。其实验室构建了一套行为学实验模型：让小鼠可自由选择摄入蔗糖或人造甜味剂。通过与波琳娜·阿尼基耶娃（Polina Anikeeva）团队合作，他们开发出特制的光纤导管，首次实现了在活体小鼠肠道内应用光遗传学技术。博尔克斯表示，这项2022年发表的研究证实：蔗糖摄入会触发谷氨酸能信号传递，而人造甜味剂则通过神经递质ATP引发嘌呤能信号传递[4]。

经过一段时间，小鼠表现出对蔗糖的明显偏好；但当研究者利用光遗传学技术抑制神经足细胞活性后，这种偏好完全消失。博尔克斯解释说，“神经足细胞不仅能检测葡萄糖，更通过释放谷氨酸引导动物选择蔗糖而非三氯蔗糖（人造甜味剂成分）”。他强调，这项工作首次将神经足细胞的神经活动与动物行为决策相关联。

科学争议：

肠道细胞指挥食物的质疑与回应

▷图5. 博尔克斯实验室有五个指导原则，所有成员都必须牢记，其中之一是“认真工作并不等于认真思考”。

博尔克斯表示，“肠道中的细胞会指导你的食物选择”，这一观点是前所未有的。而事实上，该领域的一些研究者并未被说服。德克萨斯大学西南医学中心的内科助理教授洛朗·戈特龙（Laurent Gautron）表示，从肠道到大脑的快速突触传递这一概念“仍未得到证实”。

戈特龙及其同事在研究中发现，迷走神经元轴突仅与不到0.5%的肠内分泌细胞有接触（另一组则未发现这些细胞存在直接接触的证据）。此外，戈特龙指出，在分子水平上，这些细胞并未表达突触活性标志物，这表明目前几乎没有证据支持肠内分泌细胞存在突触传递[5]。

博尔克斯回应说，所使用的特定细胞标记物、动物年龄以及检测的肠道区域等因素，均可能导致肠内分泌细胞与迷走神经元接触率的数据差异。而他的实验室采用了多种方法，首次提供了“这些神经连接的确凿证据”。

对于博尔克斯论文中描述的谷氨酸能信号传导机制，学界同样存在质疑。2022年的一项研究表明，肠黏膜内包括肠内分泌细胞在内的所有细胞类型均未检测到谷氨酸表达；次年另一研究团队也未发现肠内分泌细胞表达谷氨酸的迹象。路易斯安那州立大学神经生物学与营养学教授汉斯-鲁道夫·伯托德（Hans-Rudolf Berthoud）指出：“肠脑回路通常并不需要依赖突触传递进行通信”，他强调胃与大脑之间的“主要通信模式是旁分泌”（这一概念已存在数十年）[6]。

但博尔克斯坚称，神经足能够实现肠道到大脑的快速突触传递。他指出，这两项研究均采用RNA测序技术来检测基因表达。若谷氨酸转录本含量较低，其信号可能“相对微弱”而难以被检测。且在肠内分泌细胞中进行此类检测尤为困难——这些细胞含有大量肽类激素转录本，可能会“掩盖”谷氨酸的表达信号。

布朗宁指出，尽管如此，戈特龙等人提出的质疑未必会“推翻神经足理论”。她认为博尔克斯论文中的数据是“无可争辩的”，且“该理论可能成为重大突破性观点”。

就连持反对意见的学者也并未全盘否定神经足概念。“现有证据是否充分？”伯托德表示，“这个问题可能需要五年、十年后才能见分晓。”

科学质疑下的坚持：

少而精的探索旅程

▷ 图6. 播客Huberman Lab：Diego Bohórquez谈肠道感知科学以及肠-脑轴. 上线日期：2024年5月27日. https://www.hubermanlab.com/episode/dr-diego-bohorquez-the-science-of-your-gut-sense-the-gut-brain-axis

博尔克斯实验室在十年间仅发表了三篇研究论文。虽然数量不多，但冷泉港实验室助理教授塞米尔·毕亚兹（Semir Beyaz）认为，能拥有“若干关键性论文”已使博尔克斯“在该领域脱颖而出”。博尔克斯实验室的博士后研究员纳玛雷希（Naama Reicher）也认为，实验室保持着“高关注度”——不仅在高影响力期刊发表成果，博尔克斯本人也会通过主流平台传播其研究：从2017年TED Fellows大会演讲到2024年登上广受欢迎的Huberman播客节目。

曾任博尔克斯实验室博士后研究员的亚利桑那大学生理学助理教授玛雅·凯尔伯勒（Maya Kaelberer）表示，该实验室遭遇“质疑”是情有可原的，毕竟激素信号传导研究已有漫长历史。“一些科学家穷尽一生钻研某一领域”，比如旁分泌信号传导，“当我们提出‘还存在突触传递’这一新机制时，必然引发争议。”

博尔克斯本人并未被这些“尊重性质的批评”所困扰。他认为这本身就是科学家的必修课，并理解新思维方式总会伴随质疑。“科学就是这样进步的”，尽管重大理论总是难以证实。

他以光遗传学的诞生为例：斯坦福大学生物工程学、精神病学与行为科学教授卡尔·迪塞罗斯（Karl Deisseroth）在2005年发现光激活离子通道可控制哺乳动物大脑的动作电位发放。该论文已被引用逾6000次，光遗传学更成为最重要研究工具之一，为迪塞罗斯赢得大脑奖、科学突破奖及马斯里奖等殊荣。然而在该技术诞生前，其概念曾让很多研究者感到匪夷所思。同样，“如果在二十年前告诉你能用光控制小鼠进食，你肯定会觉得我疯了。”

博尔克斯也致力于追求颠覆性理念。他表示实验室已发表的三篇论文仅是探索肠道与行为关系的“冰山一角”。就像布朗宁的评价，正是这种对宏大构想的追求使博尔克斯与众不同。他敢于提出看似“异想天开”的问题，构建“常人视为天方夜谭”的理论体系。

译者后记

翻译博尔克斯的神经足理论是一项跨越科学与人文的挑战。其研究融合了分子生物学、神经科学和营养学等多学科术语，需精准平衡专业性与可读性。例如，“neuropod”译为“神经足”既保留其形态特征（突触状足状突起），又呼应学界对“pod”（足）的构词惯例；“glutamatergic signaling”译为“谷氨酸能信号传递”，则强调神经递质特异性。

除外翻译本身，博尔克斯本人由爱好所驱动的科研之路确实对人很有鼓舞，结合自身经历来看，科研这事唯有热爱才可持久，唯有热爱才有突破，博尔克斯的故事就像标杆，激励我们勇敢探索，不断攀登。

[1] Kaelberer M M , Buchanan K L , Klein M E ,et al.A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction[J].American Association for the Advancement of Science, 2018(6408).DOI:10.1126/SCIENCE.AAT5236.

[2] Hoffman B U , Lumpkin E A .a gut feeling gut-brain signaling involves neurotransmission from gut sensory epithelial cells[J]. 2019.DOI:10.1126/science.aau9973.

[3] Diego V Bohórquez, Shahid R A , Erdmann A ,et al.Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells[J].Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(2):782-6.DOI:10.1172/JCI78361.

[4] The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cell[J].Nature Neuroscience[2025-08-29].DOI:10.1038/s41593-021-00982-7.

[5] Spencer N J , Kyloh M A , Travis L ,et al.Mechanisms underlying the gut–brain communication: How enterochromaffin (EC) cells activate vagal afferent nerve endings in the small intestine[J].Journal of Comparative Neurology, 532[2025-08-29].DOI:10.1002/cne.25613.

[6] Denef C .Paracrinicity: the story of 30 years of cellular pituitary crosstalk.[J].Journal of Neuroendocrinology, 2010, 20(1):1-70.DOI:10.1111/j.1365-2826.2007.01616.x.

[7] Boyden E S , Zhang F , Bamberg E ,et al.Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.[J].Nature Neuroscience, 2005, 8(9):1263-1268.DOI:10.1038/nn1525.

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