【首刊上线 重磅综述】诺奖得主David Baltimore回顾NF-κB研究：主宰细胞命运，调控健康与疾病

2025年9月4日，加州大学洛杉矶分校Alexander Hoffmann与程根宏教授联合加州理工学院David Baltimore教授，在全新免疫学期刊Immunity & Inflammation上发表了题为“NF-κB: Master Regulator of Cellular Responses in Health and Disease”的综述文章。该篇文章系统梳理了NF-κB信号通路的激活机制、基因调控网络、生理功能及其在疾病中的作用，并总结了靶向NF-κB治疗策略的最新进展，为深入理解该通路的功能与机制提供了重要依据。

转录因子NF-κB作为细胞命运的关键调控者，广泛参与免疫应答、炎症反应、细胞分化、发育以及增殖等多种生理与病理过程。自1986年Ranjan Sen与David Baltimore在B细胞中首次鉴定其转录调控功能以来，NF-κB信号通路已被深入研究将近四十年，但其复杂的调控网络与不断发现的非经典生物学功能，仍持续为这一领域带来新的突破与惊喜。迄今为止，对NF-κB的功能与机制研究仍是免疫学及整个生命科学领域的热点前沿。

NF-κB的激活主要包括经典和非经典两种途径。经典途径通常由感染或炎症等外源信号触发，涉及Toll样受体（TLRs）、细胞因子受体（如TNFR1）以及抗原受体（TCR/BCR）等的活化。通过这些受体招募特异性接头蛋白，进而激活IKK复合物，促使IκBα降解并释放NF-κB进入细胞核，启动下游基因转录。该途径受到多层负反馈机制的精密调控，其失调与多种疾病密切相关，例如细菌感染TLR4过度活化引发的细胞因子风暴及系统性炎症，或慢性肠炎肠上皮中IKKβ持续激活所导致的肿瘤发生等。

非经典途径则由肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）特定成员激活，其动力学较为缓慢，主要参与调控淋巴器官发育、B细胞存活及适应性免疫相关基因的表达。该通路受到NIK等因子的特异性调控，其异常活化常见于肿瘤与自身免疫性疾病，例如B细胞恶性肿瘤中NIK的持续性积累，以及系统性红斑狼疮（SLE）中慢性BAFF信号延长自身反应性B细胞的存活。值得注意的是，经典与非经典途径在分子层面存在交叉，协同调控免疫反应与细胞发育等关键生命过程（见下图）。

NF-κB介导的转录调控具有高度动态性和细胞环境依赖性。文章详细总结了其调控机制，包括不同NF-κB二聚体的组成、二聚体与增强子元件的结合特异性，以及与共调节因子和染色质重塑复合物的相互作用等。此外，翻译后修饰为NF-κB活性也提供了快速、可逆的调控方式，进一步增强了其应答外界信号的灵活性。不同二聚体对基因表达可能产生迥异甚至相反的影响，凸显出该信号网络的极端复杂性。理解这些机制对于揭示NF-κB在生理与病理中的作用，以及开发精准靶向治疗策略具有重要意义。

文章还系统阐述了NF-κB在多种疾病中的核心作用，包括炎症性疾病、肿瘤、神经退行性疾病、代谢性与心血管疾病以及自身免疫性疾病等，并全面梳理了靶向NF-κB信号通路的治疗药物及其作用机制与临床进展。然而，现有药物仍存在宿主防御机制受损、治疗抵抗、潜在促瘤风险及毒副作用等应用局限。面对这些挑战，新兴治疗策略不断涌现，例如亚基特异性靶向、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、基因编辑、纳米医学及联合免疫治疗等，为干预NF-κB信号提供了新方向。

最后，作者展望了NF-κB研究的未来发展趋势，指出需整合多组学技术、高分辨率实时成像与人工智能等方法，从分子机制与系统生物学等层面解析NF-κB在时空维度上的转录调控功能，并推动这些基础研究成果向精准医疗转化，最终为患者制定个体化、组合式的治疗方案。

https://doi.org/10.1007/s44466-025-00014-0

Alexander Hoffmann

加州大学洛杉矶分校定量与计算生物科学研究所主任，生物信息学与系统生物学研究生项目主任，微生物学、免疫学和分子遗传学系教授。研究方向聚焦于细胞信号、表观基因组学、RNA和基因调控。

程根宏

加州大学洛杉矶分校微生物与免疫遗传学系终身教授。曾获得美国白血病与淋巴癌学会颁发的斯托尔曼奖等多项科学成就奖，2019年当选美国微生物科学院院士。研究方向感染，免疫应答，癌症和代谢。

David Baltimore

加州理工学院生物学教授，因发现逆转录酶获得1975年诺贝尔生理学或医学奖。曾任加州理工学院校长，美国科学促进会会长，2021年获得拉斯克奖特殊贡献奖。研究方向为免疫应答、感染免疫、癌症等。

Immunity & Inflammation

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