遗传学的馈赠，孟德尔随机化！从协和医院的一项回顾性研究说起！

在脑卒中（俗称中风）的众多病因中，颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS） 是亚洲人群中最常见的元凶之一。即便患者坚持服用他汀类药物，仍有相当一部分人面临斑块进展和卒中复发的风险。有没有更强大的治疗手段能够“逆转”斑块、疏通血管？

2025年8月，协和医院团队在JAHA杂志发表题为Evolocumab Added to Statin Is Associated With Intracranial Atherosclerotic Plaque Regression Compared With Statin Alone的研究论文，发现他汀类联合PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab），可显著促进颅内动脉斑块消退，效果远优于单用他汀！

这项回顾性队列研究分析了协和医院2016–2023年间建立的高分辨率磁共振（HR-MRI）数据库，共纳入179例症状性ICAS患者。所有患者均接受过他汀治疗，其中50例患者加用依洛尤单抗（evolocumab⁺），129例仅使用他汀（evolocumab⁻）。研究人员通过两次HR-MRI扫描（间隔至少6个月），精准测量了斑块负荷和狭窄程度的变化。

PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）的出现为他汀治疗不佳患者提供新选择。这项研究显示，在他汀治疗基础上联合使用依洛尤单抗，可显著缩小颅内动脉斑块体积。接近七成患者的斑块出现消退，斑块逆转概率提高超过5倍，同时LDL-C水平大幅降低至0.53 mmol/L，远优于单用他汀的患者。

PCSK9抑制剂的诞生是 “从患者到实验室再回到患者” 的典范，是精准医学的胜利，完全由人类遗传学驱动。PCSK9发现之路总结： 临床罕见病家系/人群遗传学大数据 → 发现关键靶点 → 反向推导生物学机制 → 快速开发靶向药物并临床验证。 这是一个由人类遗传密码指引药物发现的故事，这是孟德尔随机化思想在闪耀。作为医生，即使不发文章，也要学会这种思维方式！

2003年，法国科学家Catherine Boileau团队在研究一个法国家族性高胆固醇血症（FH）家系时发现，其病因并非已知的LDLR或APOB基因突变，而是一个全新的基因——他们将其命名为 PCSK9。 几乎同时，美国科学家Helen Hobbs和Jonathan Cohen团队在对人群基因数据进行分析时发现，PCSK9基因功能缺失的个体，其LDL-C水平天然极低（降低约40%），心血管疾病风险显著降低达88%，且这些人似乎非常健康。这揭示了PCSK9是一个完美的药物靶点：抑制它，能强力降脂且潜在安全性良好。

2004-2005年，机制迅速阐明，PCSK9蛋白可与肝细胞表面LDL受体（LDL-R）结合，并将其带入细胞内降解，阻止了LDL-R的再循环。抑制PCSK9，就能解放更多的LDL-R，使其重回细胞表面高效清除LDL-C。

鉴于PCSK9是胞外蛋白，非常适合使用单克隆抗体进行中和抑制。2005~2015这十年，安进、赛诺菲/再生元等公司迅速开发了依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）。基于坚实的人类遗传学证据，临床开发风险大大降低。三期临床试验证实，PCSK9抑制剂能在他汀基础上进一步强力降低LDL-C水平超过50%-60%。

上市与证实（2015年及以后）： 2015年，两款PCSK9抑制剂抗体相继获FDA批准上市。随后的FOURIER和ODYSSEY Outcomes等结局研究进一步证实，它们能在他汀治疗基础上显著降低主要不良心血管事件风险。

中国药物研发生态更像一个优秀的“扩大生产者”，擅长在已知路径上优化、扩展和应用，但还不是一个绘制新地图的“探险家”。我们缺乏的是从无到有提出全新科学假设、并最终验证一个全新靶点的能力。这需要从根本上改革基础研究的评价体系，鼓励高风险探索，加强学科交叉（如遗传学、生物信息学与临床医学深度融合），并建立能够承担长期风险的资本支持模式。PCSK9的故事说明，在原创性发现上，我们还有很长的路要走！