上海
编者按：
KRAS作为癌症中最常见的突变驱动基因之一，因其蛋白表面缺乏可供小分子药物结合的结构，被长期贴上“不可成药”靶点的标签。自从首次发现与癌症的关联以来，全球科学家在KRAS靶向治疗领域的探索从未停歇，目前已有数款KRAS抑制剂获批，为曾经的“不可成药”难题提供解决方案。长期以来，药明康德也一直通过为合作伙伴提供“一体化、端到端”的CRDMO赋能服务，助力癌症治疗新药的开发，为更多患者点燃生命之光。本文将分享KRAS靶向药物领域的发展历程以及多项前沿进展。
KRAS 的发现故事始于20世纪70年代，Michael Bishop博士与Harold Varmus博士通过研究鸡体内的Rous肉瘤病毒，首次发现
RAS等癌基因的存在，并证实其与肿瘤发展相关，这一成果让他们共同获得了1989年诺贝尔生理学或医学奖。1978年，Edward Scolnick博士团队在研究Kirsten肉瘤病毒时，发现了另一种与肿瘤相关的
RAS基因，并命名为“
KRAS”（Kirsten RAS）。此后，
HRAS
NRAS等癌症相关基因陆续被鉴定，共同构成
RAS基因家族。这些基因通过复杂信号通路驱动癌症进展，成为癌症治疗的重要靶点。
KRAS的“不可成药”困境
由于KRAS蛋白表面过于“光滑”，缺乏传统小分子药物的结合“口袋”，其“不可成药”困境曾困扰靶向药物研发数十年。
2013年，转机出现了。加州大学旧金山分校的Kevan Shokat团队发现，KRASG12C突变会将原本的甘氨酸替换为含巯基的半胱氨酸，这一残基为共价抑制剂提供了潜在结合位点。通过化学库筛选，该团队找到能与
KRASG12C半胱氨酸共价结合的小分子， 并证实其可将突变蛋白锁定在失活态，进而阻断下游致癌信号。这一突破为KRAS靶向治疗奠定了基础，此后安进（Amgen）基于该机制研发的（sotorasib）以及Mirati的（adagrasib）陆续获美国FDA批准上市，成为首批获批的KRAS靶向疗法。
此后，为了克服耐药性的限制，基于创新抑制策略的新一代KRAS抑制剂应运而生。例如， Revolution Medicines开发的（RMC-6291）通过同时结合KRAS G12C与伴侣蛋白cyclophilin A，阻断了KRAS G12C与RAS效应蛋白的结合，从而抑制下游信号传导。在对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床试验中，该疗法取得了积极数据。
除了KRAS特异性抑制策略，泛KRAS靶向也为更广泛患者群体带来希望。例如，纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究团队开发的可抑制24种常见
KRAS突变中的18种；Revolution Medicines的泛RAS抑制剂在携带非
KRASG12C突变的肺癌和胰腺癌模型中展现出广谱抗肿瘤活性，目前已进入临床开发阶段。
图片来源：123RF
破局KRAS G12D：创新疗法的多维探索
当G12C的研究逐渐走向成熟，研究者把目光投向更常见也更难对付的KRAS G12D。作为全球癌症中最常见的突变之一，不同于G12C，G12D突变将甘氨酸替换为含羧酸基的天冬氨酸。天冬氨酸残基反应活性低且在蛋白暴露区域丰度高，传统共价抑制剂设计策略对此无能为力。
近年来，随着学术界对KRAS生物学机制的深入理解以及新型药物技术的突破，针对KRAS G12D的治疗策略也取得了显著进展。目前，多种创新技术策略正并行推进。例如，安斯泰来的ASP-3082采用蛋白降解策略，通过招募E3泛素连接酶直接降解KRAS G12D蛋白，绕开了传统抑制剂的设计瓶颈。该分子已在早期临床中显示出强效抗肿瘤活性，目前已进入1期临床开发阶段。另一代表性分子（Revolution Medicines研发）则采用分子胶原理，诱导KRAS G12D与CYPA 形成三元复合物，从而阻断其与下游效应蛋白的相互作用。在针对经治胰腺导管腺癌患者的2期临床试验中，RMC-9805实现了30%的客观缓解率和80%的疾病控制率，展现出令人鼓舞的临床潜力。
图片来源：123RF
近日，一项研究通过设计能与一种细胞伴侣蛋白结合的小分子化合物，在RAS和细胞伴侣蛋白之间构建了全新的蛋白质相互作用界面。这一界面可选择性增强抑制剂与G12D天冬氨酸残基的共价结合，克服了天冬氨酸残基反应活性低的挑战，为靶向此类“难以成药”氨基酸突变提供了全新范式。基于此开发的候选分子在多种
KRASG12D突变的临床前模型中均诱导了深度且持久的肿瘤消退。
在体外研究中，候选分子在
KRASG12D突变细胞系中表现出强效的抗增殖作用，可显著抑制ERK磷酸化。在体内药效学研究中，该分子在携带
KRASG12D突变的胰腺癌异种移植模型中表现出优异的药代动力学和药效学特征。单次口服给药后，血浆暴露量呈剂量依赖性增加， 并能有效实现对KRAS G12D的共价结合。免疫组化分析进一步证实，药物可有效阻断致癌性RAS信号通路。
在小鼠模型中，该化合物在多数KRASG12D驱动的肿瘤模型中诱导了肿瘤消退，其中在非小细胞肺癌、胰腺癌和胃癌模型中疗效尤为显著，并且整体安全性良好。值得一提的是，该化合物在颅内移植模型中同样可诱导显著的肿瘤消退，提示其具备良好的血脑屏障穿透能力，为
KRASG12D突变脑转移患者提供了潜在治疗可能。论文指出，药明康德为这项研究提供了赋能支持。
总体而言，这一策略显著拓展了共价抑制剂可靶向的癌驱动蛋白及其他相关致病蛋白的残基类型，同时为开发新型靶向调控机制提供了重要思路，展现出广阔的临床应用前景。期待这些前沿突破能为更多
KRAS突变的癌症患者带来治疗曙光。
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