STTT丨张敦房/陈万军/仝爱平团队揭示高果糖膳食加剧炎症的新机制

蔗糖和高果糖玉米糖浆（HFCS）是食品工业中最常添加的两种膳食糖，过去的几十年里，其广泛使用导致居民葡萄糖和果糖摄入量大幅增加。大量研究证实，过量的果糖摄入是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等代谢性疾病发生发展的主要诱因之一。而在多种肿瘤中，肿瘤细胞可以通过上调果糖转运蛋白GLUT5的表达，从而增强其摄取和利用果糖的能力，促进肿瘤的进展【1】。

在炎症方面，果糖被发现可以直接调控巨噬细胞的免疫反应，促进单核细胞和巨噬细胞中白细胞介素-1β （IL-1β）的产生【2】，但在结肠癌中却通过抑制M1样肿瘤相关巨噬细胞，促进结直肠癌生长【3】，显示果糖对巨噬细胞的影响与特定的组织微环境密切相关。目前，已有研究证实果糖能够通过促进脂肪细胞合成瘦素，继而增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能【4】；然而，其是否能够直接调控T细胞代谢并影响其免疫反应，尚不明确。

近日，四川大学生物治疗全国重点实验室张敦房团队、仝爱平团队，联合美国国立卫生研究院WanJun Chen团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming的研究论文，揭示了高果糖摄入通过诱导CD4+T细胞发生代谢重编程，通过谷氨酰胺代谢依赖通路直接促进Th1和Th17细胞分化，破坏T细胞免疫稳态并加剧炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的进展，并证实了二甲双胍有望成为治疗长期高果糖摄入所致T细胞免疫失衡的潜在药物。

研究人员首先在小鼠模型中证实了长期高果糖摄入会导致Th1和Th17细胞免疫反应增强，并在两种IBD模型（T细胞过继转移诱导的结肠炎模型和DSS诱导的结肠炎模型）中证实高果糖摄入同样会促进Th1和Th17细胞免疫反应，并加剧结肠炎症的进展。然而，当研究人员使用缺乏T细胞的裸小鼠或Rag1基因敲除小鼠构建IBD模型时，高果糖摄入则不会加剧肠道炎症，证实高果糖摄入主要通过影响T细胞免疫，加剧了IBD的进展。

然后，研究人员构建了原代T细胞体外培养体系，并证实高果糖在体外同样会促进Th1和Th17细胞的分化，并使用此体系开展机制研究。他们发现，T细胞不表达果糖的转运蛋白GLUT5，从而不能有效摄取果糖并用于糖酵解通路。因此，在相对恒定的糖浓度下，高果糖微环境导致了T细胞“相对缺糖”，从而重塑了T细胞代谢，使其通过谷氨酰胺代谢依赖性通路增加了雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的活化，从而直接促进了Th1和Th17细胞的分化。不仅如此，高果糖能够同时诱导活性氧（ROS）的产生增加，并通过ROS依赖性途径诱导转化生长因子β（TGF-β）活化，进一步促进了果糖诱导的Th17细胞分化。

在机制研究的基础上，研究人员进一步发现，二甲双胍能够同时抑制mTORC1的活化并减少T细胞中ROS的产生，从而有效抑制和逆转果糖诱导的Th1和Th17细胞分化。不仅如此，二甲双胍在体内也能够抑制长期高果糖摄入引起的Th1和Th17细胞的增多，并逆转高果糖摄入导致的IBD炎症的加剧。这些数据证实，二甲双胍是逆转高果糖摄入引起的T细胞炎症的一个有前景的候选药物。

综上所述，该研究不仅揭示了高果糖摄入通过诱导T细胞代谢重编程，促进Th1和Th17细胞分化并加剧炎症的调控机制，还为逆转长期高果糖摄入导致的T细胞免疫失衡提供了潜在的治疗性药物。

值得一提的是，该团队在高糖类膳食与炎症性疾病方面，开展了长期的研究，并取得了一系列代表性研究成果。该团队的既往研究发现，高葡萄糖和高半乳糖能够通过促进Th17细胞的分化，在IBD和EAE疾病模型中加剧炎症的进展【5】；而高甘露糖摄入能够通过诱导调节性T细胞（Treg细胞），并抑制Th1和Th2细胞的免疫反应，在过敏性哮喘和I型糖尿病小鼠模型中发挥治疗作用【6】。

四川大学生物治疗全国重点实验室张敦房研究员、仝爱平教授、美国国立卫生研究院WanJun Chen教授为论文的共同通讯作者，生物治疗全国重点实验室博士后马骁、口腔疾病防治全国重点实验室助理研究员陈娇、华西医院助理研究员王方为论文共同第一作者。同时，该研究得到上海交通大学邹强研究员，四川大学华西第二医院童吉宇研究员，生物治疗全国重点实验室胡洪波接受、张慧媛教授、周西坤研究员、姜红研究员等多个研究团队的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02359-9

制版人：十一

参考文献

1. Chen, W. L. et al. Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential.Cancer Cell.30, 779–791 (2016).

2. Jones, N. et al. Fructose reprogrammes glutamine-dependent oxidative metabolism to support LPS-induced inflammation.Nature Communications.12, 1209 (2021).

3. Yan, H. et al. Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth.Cell Metabolism.36, 2449–2467 (2024).

4. Zhang, Y. et al. Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses.Cell Metabolism. 35, 2107–2118 (2023).

5. Zhang, D. et al. High glucose intake exacerbates autoimmunity through reactive-oxygen-species-mediated TGF-β cytokine activation.Immunity51, 671–682 (2019).

6. Zhang, D. et al. D-mannose induces regulatory T cells and suppresses immunopathology.Nature Medicine. 23, 1036–1045 (2017).

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