万万没想到！肿瘤和基质细胞来源的CCR7竟然作用相反！基因差异表达模式引导肝细胞癌的精准治疗！

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡主要原因之一，尽管当前靶向药物和免疫检查点抑制剂在治疗中有所应用，但复杂的肿瘤微环境导致其反应率低，疗效有限。2025年7月，STTT期刊上发表题为Differential expression pattern of CC chemokine receptor 7 guides precision treatment of hepatocellular carcinoma的研究。该研究深入探讨了CC趋化因子受体7（CCR7）在肝细胞癌中的不同表达模式，揭示其对精准治疗的指导意义，及其在改善患者预后和提高治疗疗效中的潜在应用。研究通过先进的组学技术，阐明CCR7在肿瘤细胞和间质细胞中的作用，为未来肝癌治疗策略提供重要的科学依据。

本研究通过组织芯片、空间转录组和单细胞测序技术等，对肝癌的微环境进行了系统解析。研究发现，肿瘤细胞中 CCR7 高表达的患者预后更差，总生存期显著缩短。进一步的实验表明，利用 CRISPR-Cas9 敲除肿瘤细胞的 CCR7，可增强索拉非尼疗效，其机制与阻断 AKT 和 ERK 通路、抑制上皮-间质转化（EMT）有关。与此同时，研究还观察到 CCR7 在基质细胞和免疫细胞中也有表达，特别是在 CCL21 水平较高的肿瘤组织中，CCR7⁺免疫细胞的浸润增加。更有意思的是，研究发现 VEGF-C 作为一个独立的有利预后因子，不仅与 CCR7 信号通路密切相关，还能通过促进淋巴管生成和激活 CCL21/CCR7 轴，推动三级淋巴结构（TLSs）的形成，从而增强抗 PD-1 免疫治疗的效果。整体来看，CCR7 在不同细胞来源发挥相反作用：肿瘤细胞的 CCR7 不利于治疗，而基质和免疫细胞的 CCR7 却可能帮助疗效。这为肝癌的精准治疗提供了新思路。

图一 主要展示了 CCR7 在肝细胞癌中的高表达特征。研究团队首先利用 240 例患者的组织芯片（TMA）和免疫组化染色发现，部分患者肿瘤组织中 CCR7 表达水平较高，而另一部分则较低。生存分析结果显示，CCR7 高表达的患者生存时间明显更短，提示 CCR7 可能是一个不良预后标志。接着，研究者利用空间转录组技术，在组织切片中精确标记了不同区域的基因表达，结果显示 CCR7 主要集中在肿瘤区域，而在正常组织中的表达较低。进一步通过单细胞测序分析，研究纳入了来自不同肝脏肿瘤类型的近 20 万个上皮细胞，发现 CCR7 在肝细胞癌中的表达水平显著高于其他肝脏肿瘤。最后，在配对的正常肝组织和肿瘤组织中比较发现，肝癌细胞的 CCR7 表达水平普遍高于正常肝细胞。综上，图一系统地从组织水平、空间分布到单细胞分辨率，多角度证明了 CCR7 在肝癌中的高表达特点，并且与患者预后不良密切相关，为后续研究其作用机制和潜在治疗价值奠定了基础。

图2 主要展示了阻断CCR7信号如何增强肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。首先，不同肝癌细胞系中CCR7表达水平不一，研究者选择在高表达的HCCLM3细胞中敲除CCR7，结果发现其侵袭能力显著下降（a–d）。进一步实验显示，单独用索拉非尼能抑制细胞侵袭，但与CCR7敲除联合时抑制效果更强（e）。流式细胞术和蛋白检测结果表明，CCR7敲除联合索拉非尼可显著促进细胞凋亡，并激活Caspase-3/9和PARP等凋亡相关通路（f, g）。动物实验中，CCR7缺失组在接受索拉非尼后，肿瘤体积和重量显著低于对照组（h–k）。总体来看，CCR7的存在使肝癌细胞更具侵袭性和耐药性，而阻断CCR7信号能增强索拉非尼的疗效，为提高肝癌治疗效果提供了新思路。

图3 主要展示了肝癌组织中CCR7相关信号及免疫细胞的分布特点。空间转录组结果显示，肿瘤区域相比邻近组织（peritumor），CCL21、CCL19和血管标志物Pecam1表达更高，而淋巴管标志物Lyve1表达更低（a–h）。说明肿瘤内具有更强的趋化因子环境，有利于CCR7+细胞的聚集。单细胞测序进一步揭示，在非肿瘤成分中，CCR7主要表达在免疫细胞群体中，尤其是CD4+ T细胞、B细胞和树突状细胞（i）。在T细胞亚群中，CCR7高表达于初始CD4+ T细胞和部分调节性T细胞（j）。对比肿瘤与邻近组织，发现肿瘤内的CD4+ T细胞和B细胞均表现出更高的CCR7表达（k, l）。总体来看，这些结果说明：肝癌肿瘤微环境中趋化信号增强，吸引并富集CCR7+免疫细胞，可能影响肿瘤免疫应答和治疗反应。

该研究思路完整，既结合了患者组织样本的空间转录组和单细胞测序数据，又通过体内外实验验证，证据链较为扎实；同时揭示了CCR7在肿瘤细胞和基质免疫细胞中的“双重作用”，提出了阻断肿瘤细胞CCR7可增强索拉非尼疗效，而在免疫细胞中激活CCR7可提升抗PD-1疗效的精细化治疗思路，具有较强的临床指导意义。此外，文章还结合VEGF-C的作用，扩展了对肿瘤免疫微环境的理解。不足之处主要有：机制层面仍不够深入，例如阻断CCR7增强索拉非尼敏感性的具体信号网络尚未完全阐明；同时，肝癌微环境复杂，其他趋化因子轴的交叉作用未被系统研究；动物实验模型数量有限，临床样本虽然较多，但仍需更多前瞻性研究来验证结论的普遍性。总体而言，该研究为HCC的精准治疗提供了新思路，但仍需进一步机制探索和临床转化验证。

总之，CCR7在肝癌中具有“双面性”。当CCR7高表达在肿瘤细胞上时，会促进上皮–间质转化（EMT），导致索拉非尼耐药和患者预后变差；而在基质免疫细胞中，CCR7则通过CCL21信号促进免疫细胞浸润，尤其在VEGF-C的作用下还能形成三级淋巴结构，从而增强抗PD-1免疫治疗效果。换句话说，阻断肿瘤细胞的CCR7信号可提高靶向药敏感性，而增强免疫细胞的CCR7功能有利于改善免疫治疗反应。整体上，该研究提出了根据CCR7在不同细胞类型中的作用来精准调控，从而为肝癌的个体化治疗提供了新策略。