Immunity | XBP1通过强化黏液屏障抑制坏死性结肠炎

撰文 | Qi

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种慢性、复发性的肠道炎症性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、免疫、微生物及环境等多方面因素。近年来，越来越多的研究表明，肠上皮屏障功能受损是IBD发生发展的关键环节。肠上皮细胞（IECs）不仅构成物理屏障，还通过分泌黏液、抗菌肽等物质形成生化屏障，维持肠道内环境稳定。其中，杯状细胞分泌的MUC2黏蛋白是构成结肠黏液层的主要成分，能有效阻止细菌直接接触上皮细胞，防止炎症发生【1, 2】。此外，研究发现那些存在影响细胞死亡调节蛋白（如caspase - 8和RIPK1）突变的患者也会出现肠道炎症【3, 4】，caspase-8和其适配蛋白FADD的缺失会引发上皮细胞发生坏死性凋亡，导致肠道炎症。而XBP1作为内质网应激（ER stress）应答的关键转录因子，此前已被发现与IBD遗传易感性相关【5】，但其在肠道屏障中的具体作用机制尚不明确。

近日，来自德国科隆大学的Manolis Pasparakis团队在Immunity杂志上发表了一篇题为Unfolded protein response transcription factor XBP1 suppresses necroptosis-induced colitis by reinforcing the mucus barrier的文章，他们通过构建肠上皮特异性XBP1与caspase-8双敲除小鼠模型，发现XBP1缺失会显著加剧由坏死性凋亡引发的结肠炎而非回肠炎症。机制上，XBP1缺失导致杯状细胞中MUC2表达下降，黏液层变薄，细菌易位至上皮表面，这本身不足以在完整的上皮存在的情况下引发结肠炎，但与IEC坏死性凋亡协同作用，诱导严重的结肠炎症。总之，这项工作表明XBP1和caspase-8控制着肠道屏障的不同组成部分，它们相互作用以维持黏膜免疫稳态并防止结肠炎症。

为了研究XBP1和caspase-8在IECs中的作用，他们构建了IECs特异性XBP1敲除（Xbp1ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ）、Casp8敲除（Casp8ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ）以及双敲（Xbp1ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ Casp8ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ）的小鼠模型。Xbp1ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ小鼠在结肠中未出现自发性病变，而Casp8ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ小鼠则表现出轻度至重度的结肠炎，而双敲小鼠表现出更严重的结肠炎表型，若敲除Ripk3或Mlkl则能抑制坏死性凋亡，可完全逆转双敲小鼠的结肠炎表型，说明该炎症依赖于坏死性凋亡通路。与结肠相反，XBP1缺失并未加剧Casp8或Fadd缺失小鼠的小肠炎症（回肠炎），尽管Xbp1ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ小鼠出现潘氏细胞减少和上皮增生，但与坏死性凋亡抑制因子共同缺失后，并未进一步加重病理表现，提示XBP1与caspase-8/FADD通路在结肠与小肠中的作用存在组织特异性，可能与肠道部位不同的微生物群落和免疫微环境有关。

RNA-seq数据显示，XBP1缺失小鼠结肠中Muc2表达显著下降，而其他黏液相关基因未受影响。免疫组化、Western blot和AB-PAS染色均证实XBP1缺失导致MUC2蛋白水平和黏液层厚度显著减少。通过荧光原位杂交（FISH）技术，他们发现在Xbp1ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ Casp8ᴵᴱᶜ⁻ᴷᵒ小鼠中，黏液层缺陷与上皮细胞坏死共同导致细菌易位至黏膜下层，且脾脏体积增大，外周血中的粒细胞和单核细胞数量也有所增加，提示细菌的转移触发了全身免疫激活。

为探究XBP1调控Muc2的机制，该团队利用结肠类器官模型进行体外实验，发现XBP1缺失类器官在诱导分化为杯状细胞后，Muc2表达显著下降，而杯状细胞分化标志物（如Atoh1、Spdef等）未受影响。此外，XBP1缺失还会导致IRE1β活性增强，IRE1β包含内切核酸酶结构域，能降解Muc2 mRNA，若使用IRE1抑制剂4μ8C则可恢复Muc2表达。同时，XBP1缺失还导致AGR2表达下降，而AGR2是IRE1β的天然抑制剂，之前的工作已经证明AGR2−/−小鼠会出现上皮细胞内质网应激、随年龄增长而发生的直肠脱垂以及在使用葡聚糖硫酸钠（DSS）后对急性严重结肠炎的易感性【6】。这些结果说明，XBP1通过促进AGR2表达抑制IRE1β活性，从而维持Muc2 mRNA稳定性，保障黏液屏障功能。

综上，这项工作揭示了XBP1与caspase-8/FADD通路在结肠炎症中的协同作用，并阐明其通过调控MUC2依赖性黏液屏障来抑制细菌易位和炎症发生的机制。这些发现不仅深化了人们对IBD多基因遗传背景的理解，也为临床治疗提供了新思路，即针对黏液屏障的修复或IRE1β的抑制可能成为治疗IBD的新策略。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.023

制版人： 十一

参考文献

1. Johansson, M.E.V., and Hansson, G.C. (2016). Immunological aspects of intestinal mucus and mucins.Nat. Rev. Immunol.16, 639–649. https:// doi.org/10.1038/nri.2016.88.

2. Hansson, G.C. (2020). Mucins and the Microbiome.Annu. Rev. Biochem.89, 769–793. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-011520-105053.

3. Lehle, A.S., Farin, H.F., Marquardt, B., Michels, B.E., Magg, T., Li, Y., Liu, Y., Ghalandary, M., Lammens, K., Hollizeck, S., et al. (2019). Intestinal Inflammation and Dysregulated Immunity in Patients With Inherited Caspase-8 Deficiency.Gastroenterology156, 275–278. https://doi.org/ 10.1053/j.gastro.2018.09.041.

4. Cuchet-Lourenc¸ o, D., Eletto, D., Wu, C., Plagnol, V., Papapietro, O., Curtis, J., Ceron-Gutierrez, L., Bacon, C.M., Hackett, S., Alsaleem, B., et al. (2018). Biallelic RIPK1 mutations in humans cause severe immunodeficiency, arthritis, and intestinal inflammation.Science361, 810–813. https://doi.org/10.1126/science.aar2641.

5. Kaser, A., Lee, A.H., Franke, A., Glickman, J.N., Zeissig, S., Tilg, H., Nieuwenhuis, E.E.S., Higgins, D.E., Schreiber, S., Glimcher, L.H., et al. (2008). XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease.Cell134, 743–756. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.07.021.

6. Park, S.W., Zhen, G., Verhaeghe, C., Nakagami, Y., Nguyenvu, L.T., Barczak, A.J., Killeen, N., and Erle, D.J. (2009). The protein disulfide isomerase AGR2 is essential for production of intestinal mucus.Proc. Natl. Acad. Sci. USA106, 6950–6955. https://doi.org/10.1073/pnas.08 08722106.

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