药物临床试验机构百问百答-98（安控新能）

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临床试验设计及常用分析方法

在人为的条件控制下，以特定的患病人群或健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗、预防或诊断的有效性和安全性为目的，以及为证实其有效性和安全性而进行的相关药物的吸收、分布、代谢和排泄的研究。

01、临床试验的设计

1.临床试验的分期

Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学试验。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，以及为给药剂量方案的确定提供依据。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段，目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等。

2.临床试验设计的原则

和其他实验研究设计的基本原则相同，临床试验也必须遵循随机、对照、重复的原则，此外还应使用盲法。 随机：除了完全随机化和分层随机化外，临床试验中常用的随机化方法还包括区组随机化、分层区组随机化与动态随机化。 重复：临床试验的样本含量确定必须要满足统计学的要求，同时还要符合国家有关法律法规的规定。样本含量确定的原则是：如果经过统计学计算，样本含量少于法规规定，则按照国家要求确定；如果经过统计学计算，样本含量多于法规规定，则按照计算结果确定。 盲法：盲法是临床试验必须遵循的重要原则之一。目的是减少研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。盲法常见的有单盲和双盲。 单盲指研究者知道每位受试者的组别，而受试者本人不知道。 双盲指在实施一个试验方案时，研究者和受试者双方都不知道每位受试者的组别。不设盲法的试验称为开放试验。

3.临床试验设计的类型

常用的设计包括平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计、实效性临床试验、篮式实验和伞式实验。 平行组设计：在实验设计中所考察的实验因素只有一个，其水平数视具体情况而定，且各组之间相互独立。受试对象按事先指定的概率随机地分配到各组，各组同时进行、平行推进试验进程。 交叉设计：将研究样本随机分组，各组分别先后接受两种或多种处理方式，只是顺序不同，即在前一种处理效应完全消失后，给予下一种处理；对各组接受两种或多种处理的不同效应进行比较。 析因设计：当实验中涉及k（$ k\ge2$)个实验因素时，若将这k个因素的水平全面组合，得到各因素不同水平组合的实验组，将这些组的实验条件同时实施，不分顺序，且各因素对观测指标的影响地位平等，用以分析各实验因素以及它们互相配合的效应。 成组序贯设计：把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试对象可以相等也可以不等，但试验组与对照组的受试对象比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以作出结论即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无统计学意义，则结束试验。 常用于大型的、观察期较长的或事先不能确定样本含量的临床试验。优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得出结论，从而缩短试验周期。 在成组序贯设计中，需要进行多次期中分析，而在重复进行假设检验时，会使得第一类错误概率增加，故需要对每次的检验水准进行调整。常用的检验水准调准方法有：Pocock法、O'Brien-Fleming法，以及Lan和DeMets提出的α消耗函数法。 实效性临床试验：又称实用性临床试验，它是指在真实临床医疗环境中，比较不同干预措施的治疗效果的研究。其主要特点是研究对象入选标准宽泛；干预措施制定和实施更灵活等。

02、临床试验的统计分析

1.统计检验类型

优效性检验（superiority test）用于推断试验药的疗效是否优于对照药。优效性检验属于单侧检验，当与事先确定的优效性指标的界值差别有统计学意义时，可得出试验药优于对照药的结论。 等效性检验（equivalent test）用于推断试验药与对照药的疗效差别是否在临床可接受的某一范围内。临床可接受的范围由两个等效性界值来界定，分别为优侧界值和劣侧界值，两侧界值可以不等距。等效性检验需要同时进行两个单侧检验，称为双单侧检验；只有当两个单侧检验的差别都有统计学意义时，才可以得出试验药和对照药等效的结论。 非劣效性检验（non-inferiority test）用于推断试验药与对照药的疗效差别是否不低于临床可接受的范围。临床可接受的范围由非劣效性界值来界定。非劣效性检验属于单侧检验，当差别有统计学意义时，可以得出试验药非劣效于对照药的结论

2.统计分析集

统计分析集通常包括全分析集、符合方案集和安全集。 意向性分析（intention to treatm,ITT）是指所有随机化的受试者都要按其所分到的组别进行评价和分析，不管其是否依从计划完成试验过程。意向性分析保证了原始的随机化分组，可以避免由于随机化被破坏而产生的偏倚。 全分析集（full analysis set, FAS）指尽可能接近ITT原则的受试者人群，是从所有随机化的受试者中以最少和最合理的方法剔除后得出的受试者。 符合方案集（per protocol set, PPS）受试者应完成事先设定的试验药物的最小服用量，试验中主要指标的数据可以获得，对试验方案没有重大的违背。 安全集（safety set, SS）应包括所有随机化后至少接受过一次治疗，且至少有一次安全性评估的受试者，用于安全性与耐受性评价。 全分析集尽量保留了随机化的病例，可以防止偏倚，但是其结果较为保守，更接近于实际情况。 复合方案集能更好地反映试验方案的科学一致性，但可能会夸大疗效。 在验证性试验中，应同时对全分析集和符合方案集进行分析，若结论一致，说明结果可靠；若不一致，应对其差异进行讨论和解释。在优效性试验中，一般以全分析集作为主要的分析集，因为其结果较保守；在等效性或非劣效性试验中，由全分析集得到的结果不一定保守。