上海
撰文|阿童木
酒精性肝病（ALD）是全球最常见的慢性肝病之一，其谱系涵盖酒精性脂肪肝、酒精性肝炎直至肝硬化和肝细胞癌，长期过量饮酒是ALD的核心病因【1】。世界卫生组织估计，每年超过200万人死于酒精相关疾病，其中相当比例的病例是由ALD所导致的。这一疾病不仅严重危害健康，还造成沉重的社会与经济负担。虽然“戒酒”被认为是最有效的干预措施，但患者依从性差、复饮率高，使得单一策略难以阻止疾病进展。目前ALD的治疗仍无特异性获批药物，是临床和机制研究中亟待解决的难题。
近年来，大量研究揭示了ALD与“肠道–肝脏轴”间的密切关联性【2】。酒精摄入会破坏肠道菌群平衡，削弱有益菌并增加条件致病菌，同时损害肠上皮屏障，导致肠道通透性升高。屏障功能失调使细菌及其产物跨越黏膜进入门静脉，触发肝脏炎症与纤维化；这不仅驱动酒精性肝炎和肝硬化进展，还形成菌群失衡与免疫紊乱的恶性循环【3】。因此，恢复肠屏障完整性和黏膜免疫稳态，可能成为治疗ALD的重要突破口。
近日，加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl实验室和Michael Karin实验室等合作在
Nature杂志发表了题为
mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity的研究文章，发现 酒精通过抑制小肠杯状细胞中的毒蕈碱乙酰胆碱受体M4亚型（mAChR4） ，关闭 杯状细胞相关抗原通道 （ GAP ） ，阻断抗原采样 与 免疫激活，导致细菌入侵并加重肝脏炎症与损伤。激活gp130信号或增强mAChR4活性可恢复ILC3–IL-22–REG3抗菌通路，显著改善酒精性及代谢性肝病 。本研究 揭示了 “神经–上皮–免疫”三重交互的新机制，并为肝病干预提供了潜在 的药物 靶点 。
研究首先分析了酒精使用障碍（AUD）患者十二指肠组织以及乙醇喂养小鼠的转录组数据，发现毒蕈碱乙酰胆碱受体M4亚型mAChR4及相关信号通路（包括胆碱能、PI3K、肌动蛋白细胞骨架等）在肠上皮中显著下调，尤其在杯状细胞中最为突出。功能富集提示，胆碱能受体、细胞骨架重塑及液相内吞等与GAP形成密切相关的通路同时下调。形态学与功能验证进一步发现，慢性酒精暴露小鼠小肠的GAP数量明显减少，与ALT水平升高及肝脏病理损伤程度呈相关性。这表明，酒精可直接抑制mAChR4并关闭GAP，从而削弱了黏膜对腔内抗原的采样能力。
作者进一步探究了相关的上游调控机制，发现IL-6和IL6ST（gp130）激活能够上调mAChR4和PI3K相关基因，并促进类器官和在体小肠环中GAP的形成。该效应被mAChR4拮抗剂 托吡卡胺（tropicamide）阻断，表明其依赖于mAChR4。体内实验同样发现，IL-6或IL6ST激动剂可增强GAP，而酒精通过激活MAPK信号抑制mAChR4，关闭GAP。IEC特异性激活gp130的小鼠模型中，GAP数量显著增加，杯状细胞mAChR4表达上升，并表现出对酒精诱导肝损伤的抵抗，包括ALT下降、脂肪变性和炎症减轻，同时肠道菌群组成改善。这一系列证据明确了gp130-mAChR4-GAP信号对酒精诱导肝损伤的调控作用。
继续探究免疫学层面的下游效应后，作者发现慢性酒精摄入减少了小肠中IL-23阳性抗原呈递细胞、ILC3群体和IL-22水平，导致抗菌蛋白REG3B和REG3G下降，细菌入侵增加。而gp130激活则维持了这些免疫成分，保持黏膜抗菌屏障功能，减少细菌跨屏障移位。更为关键的是，在gp130激活背景下特异性敲除杯状细胞mAChR4，小鼠丧失了上述保护效应，肝损伤再次加重，GAP关闭，下游IL-22和REG3表达下降，直接证明了杯状细胞mAChR4在下游抗菌防御中的必要性。此外，IL6ST诱导的肝保护作用也依赖于mAChR4和GAP的形成。
接下来，作者利用药理学和化学遗传学双重策略，验证了mAChR4作为药物靶点的可行性。mAChR4的正别构调节剂VU0467154能够恢复酒精喂养小鼠的GAP形成，提升ILC3与Treg数量，增强REG3表达，减少细菌入侵，显著减轻肝脏损伤。与此同时，研究构建了表达可被化学配体DCZ特异激活的人源mAChR4变体的小鼠模型。在该背景下，DCZ选择性激活杯状细胞mAChR4，显著恢复GAP和抗菌免疫，改善酒精诱导的肝脏脂肪变性和炎症纤维化。这些结果从不同角度证明了mAChR4–GAP轴在保护肝脏中的核心作用和药物靶点潜力。
鉴于mAChR4–GAP信号在酒精性肝病中的关键作用，研究进一步探讨了其在代谢相关性脂肪性肝病模型中的适用性。在西方饮食喂养的小鼠中，杯状细胞特异性缺失mAChR4加重了肥胖、脂肪变性和纤维化；而激活mAChR4则降低体重，缓解肝脏损伤。这表明mAChR4–GAP信号不仅是酒精性肝病的关键影响因素，也可能是更广泛的代谢炎症性肝病治疗靶点。
综上，本研究揭示了酒精通过抑制杯状细胞mAChR4，关闭GAP并阻断抗原采样与免疫激活，导致ILC3–IL-22–REG3抗菌通路崩解，细菌跨越肠屏障入侵肝脏，加重炎症与损伤。通过恢复mAChR4信号（包括上游gp130激活、药理学PAM或化学遗传学激活），可重启GAP和抗菌免疫，保护肝脏免受酒精及代谢应激的损害。这一发现将神经、上皮和免疫三方面联系在一起，揭示了“肠道–肝脏轴”的新型调控模式，未来mAChR4–GAP信号有望成为治疗酒精性肝病为代表的代谢性肝病的新靶标。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09395-z
制版人： 十一
参考文献
1. Lee, B. P., Vittinghoff, E., Dodge, J. L., Cullaro, G. & Terrault, N. A. National trends and long-term outcomes of liver transplant for alcohol-associated liver disease in the United States.JAMA Intern. Med.179, 340–348 (2019).
2. aya Tonetti, F. et al. Gut–liver axis: recent concepts in pathophysiology in alcohol-associated liver disease.Hepatology, 80(6):p 1342-1371 (2024).
3. Bruellman, R. & Llorente, C. A perspective of intestinal immune-microbiome interactions in alcohol-associated liver disease.Int. J. Biol. Sci.17, 307–327 (2021).
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