最新发布！这13项研究或改变临床路径

这13项研究意义重大，涉及多种癌症、罕见病治疗，极可能改变临床路径。

撰文 |燕小六

责编丨凌骏

当地时间8月26日，美国国家癌症研究所（NCI）下属癌症研究中心（CCR）发布2024-2025年数字版年刊，汇总2024-2025年度的13项“里程碑式”研究 进展 。

CCR是NCI的最大研究部门，以“改善所有癌症患者生活”为使命。

年刊指出，这13项研究均由CCR团队参与完成，意义重大，涉及多种癌症、罕见病治疗，极可能改变临床路径。其中，有的是已进入“优先审评”环节的药物，有的启动了更大规模临床研究，有的为未来疗法指明方向，还有的或将成为下一个标准治疗方案。

图源：NCI

近4成患者肿瘤消失，

新疗法取得突破性进展

2024年6月，《新英格兰医学杂志》发布CCR温迪姆·威尔逊（Wyndham Wilson）等人研究， 新型药物组合ViPOR 在治疗侵袭性淋巴瘤中取得突破性进展。

ViPOR方案包括联用维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺。在实验室中， 研究团队 观察到ViPOR对淋巴瘤细胞有显著杀伤作用，癌细胞在数小时内迅速消亡。

在团队领导的单中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，50名患者中，超过一半对这一治疗产生反应，38%的患者达到完全缓解，体内检测不到淋巴瘤的踪迹。 许多经治患者已保持淋巴瘤缓解状态达数年之久。研究团队称，那些经治后五六年仍处于缓解期者，很可能是治愈了。

值得注意的是，一些做过化疗、用过CAR-T仍然复发的难治性患者，也对ViPOR治疗产生反应 。

据了解，过去十多年间，该团队一直致力于识别淋巴瘤不同亚型，找寻靶向方案。团队表示，将进一步推动ViPOR相关研究，使之成为部分淋巴瘤亚型的标准疗法。

2009年至今，琳达·弗洛姆（Lynda Flom）先后完成两次淋巴瘤标准治疗，但都不幸复发。2018年，其病情急剧恶化，后加入ViPOR临床研究。如今，6年多过去，她的淋巴瘤未再复发。/图源：Lynda Flom

找到胚胎发育的“开关”！

受精卵分裂、产生的最初两枚细胞具有“全能性”，能发育成机体任何类型细胞，也能形成支持胚胎发育所需的胎盘等结构。随后这两枚细胞会继续分裂，生成体内任何细胞类型。

而癌细胞的劣根性之一，就是劫持调控细胞发育的遗传通路，实现“返老还童”，尤其是回到早期的可塑性状态，从而无限增殖。

2024年3月，发表在《自然-遗传学》的研究显示，同源转录因子DUXBL或是这种特定通路的“开关”，它能确保胚胎正常发育至“多能”阶段。

反过来，研究团队利用多种方法，阻断了小鼠胚胎干细胞、受精卵的DUXBL，发现小鼠胚胎的发育因此受到影响。研究还鉴定出两种与DUXBL蛋白相互作用的蛋白抑制因子TRIM24、TRIM33。

“此前人们对DUXBL一无所知，事实证明它至关重要。没有它，或无法形成生命体。”研究人员表示。

利用这一原理，或许还可以找到扼杀癌细胞的关键。未来，研究团队计划深入探究DUXBL的抑制机制，进一步挖掘其内在作用机理。

新型细胞免疫疗法促使肿瘤缩小，

7个月未再长

2024年7月的《自然-医学》文章指出，CCR的史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）等人斩获喜人结果：通过个性化的TCR-T细胞疗法，能有效缩小转移性结直肠癌，且在长达7个月的时间里，肿瘤并未再生长。

据《自然-医学》文章，在一项单臂Ⅱ期研究中，7位多次治疗失败的转移性结直肠癌患者，接受个性化TCR-T治疗，3人（42.8%）达到临床客观缓解，肝、肺和淋巴转移均明显缩小，疗效持续4-7个月。

值得一提的是，罗森伯格是癌症免疫治疗的“老兵”。2010年，他率先在《血液》杂志报道1例CAR-T治疗病例。患者的淋巴瘤在治疗后萎缩，但没有痊愈。

“我们开发的TCR-T方案是有效的，”罗森伯格表示，这是最具前景的研究领域，有望为转移性实体瘤患者开发出有效的治疗方法。

牙科意外发现，

有望用于治疗癌症

2007年，牙科医学博士石川正树（Masaki Ishikawa）发现一种奇特的蛋白质“pannexin-3”，它在牙齿、骨相关细胞中高度表达，但在其他器官 中 很少见。他怀疑这种蛋白可能影响免疫系统，于是向CCR研究团队 求助 。

2024年2月，研究团队在《自然》发文，证实石川正树的猜测：通过浆细胞，骨髓细胞在调节免疫系统长期记忆方面发挥着重要作用。

《自然》一文显示，小鼠若缺乏pannexin-3，其骨髓中的浆细胞数量会减少，抗体水平相应降低。研究团队还进一步确认，在小鼠模型中，阻断浆细胞上的特定受体，也会导致骨髓中浆细胞、抗体数量显著下降。

“这是跨学科合作的结果，说明科学直觉在基础研究中很重要。”研究团队解释，前述发现对由抗体引起的自身免疫性疾病意义重大。在红斑狼疮小鼠模型中，阻断浆细胞上的特定受体通道，能缓解疾病症状。

目前，团队正在开展更深入的研究，以期治疗源于浆细胞的多发性骨髓瘤。相关发现还为理解疫苗所激发的抗体保护作用，提供新见解，有助于提高疫苗有效性。

新型基因疗法获“优先审评”

复发性呼吸道乳头状瘤（RRP）大多是良性的，但患者极为痛苦。该病源于低危型HPV病毒感染，患者喉咙、气道内会反复长出赘生物，影响发声 、 呼吸困难。

几十年来，手术切除赘生物是唯一的治疗手段。许多患者一生要接受数百次手术。术后常常留下瘢痕组织，也可能导致呼吸困难等问题。

这样的局面或将迎来逆转。CCR研究团队最新发表在《科学-转化医学》《柳叶刀-呼吸医学》的研究，提出一种新型基因疗法，它能训练患者T细胞，识别、杀死被HPV感染的细胞，帮助免疫系统清除RRP。

在Ⅰ/Ⅱ期临床中，86%的入组患者在接受治疗后的1年内，手术次数明显减少；超过一半的人在随访第1年内完全无需手术。此外，该基因疗法的耐受性良好，未报告严重副作用。

由于对患者具有潜在的重大影响，今年2月，美国FDA受理 相关基因疗法 的上市申请，授予其“优先审评资格”。若成功获批，这将成为首款和唯一一款治疗RRP的针对性药物。

金·麦克莱伦（Kim McClellan）在5岁时被诊断出复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）。迄今，她做了250多次手术、以控制病情。每一次手术都伴随着焦虑和担忧，严重影响生活。图片摄于2023年。/图源：Kim McClellan

细究细菌的“马达”结构，

为抗生素研发提供新思路

细菌的生存史就是一场斗智斗勇、趋利避害的竞争游戏。为了获得丰富的营养物质、成功找到适宜的生存和感染位置，细菌进化出快速“游动”的能力。其独特的运动器官“鞭毛”，发挥了重要作用。

2024年5月《自然-微生物学》 发文， 首次清晰揭示鞭毛的“马达（Motor）”结构变化，解释了为何它能变化运动形态。

研究团队通过冷冻电子显微镜，捕捉到约8.5万张图像。结果显示，鞭毛马达和连接鞭毛的小齿轮能以两种截然不同的方式咬合。其中，某个蛋白质能发生形状改变，使得齿轮位置彻底换掉，从而改变运动方向。

这就使得鞭毛能逆时针转动，也能顺时针转动。“相当于某个部件完全翻转180°。蛋白质发生如此大幅度翻转，是极为罕见的。”研究团队称，这为未来设计新型抗生素提供思路。

另外一方面，许多癌症患者死于细菌感染。相关发现或对癌症研究也非常重要。

首次分类重要外显子，

或揭示新型癌症疗法

人体约有2万个基因，其中的外显子会以不同方式组合、拼接，生成维持身体健康所需的庞大而多样的蛋白质，赋予细胞灵活性。

但这也为错误埋下隐患。癌细胞可能利用拼接紊乱，寻找有利于自身生长、逃避治疗和转移的途径。“我们尚不清楚哪些外显子对细胞的生存和增殖，会造成显著影响，也就无从谈起治疗、干预。”研究团队解释。

在 发表于《分子细胞》的研究中，CCR团队率先在外显子层面进行全基因组筛查，最终在人类细胞系中，鉴定出2000余个能促进细胞适应性的外显子，并发现171个抑制细胞适应性的外显子。

这一研究的创新之处在于，通过基因组规模的外显子干扰筛选，建立起全面的表型重要外显子图谱。“这是我们首次系统性地对数千个不同的外显子进行分类，以精准识别出哪些最值得在后续研究中重点关注。”

目前，研究团队已发现一个有潜力的靶点，来自TAF5基因的第8号外显子（exon 8）缺失，会导致基因表达方式巨大变化。这最终可能为设计新的癌症治疗方法，提供重要依据。

脂肪肝为何会变成肝癌？

关键或是线粒体

在发达国家，与肝脏脂肪堆积相关的疾病高发，困扰约1/4的成年人。相关疾病还逐渐成为肝癌的主要诱因之一。

CCR团队在《自然-通讯》发表研究提出，源自肝脏不同位置的线粒体，其功能、结构不相同。这为理解脂肪肝及其向肝癌发展的机制，提供了新线索。

该研究显示，在健康且营养富足的小鼠肝脏中，血液携带养分流入肝小叶边缘，这里的线粒体圆润饱满，细胞利用其线粒体，将部分营养物质转化为能量。而在肝小叶的中心区域，血液流向中央静脉，线粒体细长如面条，其功能是合成、储存脂质分子。

如果阻断肝细胞感知营养物质丰度的能力，就能改变不同位置的线粒体功能。研究团队表示，已在健康的人肝脏组织样本中，观察到相同的线粒体结构 、 空间分布模式。

用AI预测抗癌疗效、监测耐药

临床医生常常面临一个困局：同一种癌症疗法，并非对所有患者都有效，甚至同一肿瘤细胞内部的差异，也会导致疗效不一。

为应对这一挑战，CCR高级研究员埃坦·鲁平（Eytan Ruppin）等人致力于运用人工智能，提前预测患者是否会对特定靶向治疗产生反应。

其团队在《自然-癌症》发文称，他们开发出新型AI工具“PERCEPTION”，可以分析多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌患者的单细胞RNA测序数据集。这能准确预测药物疗效，还首次实现对耐药演变的追踪，识别产生耐药性的时间点。令人欣喜的是，其性能优于现有预测工具。

研究团队解释，单细胞RNA测序技术能为样本中的每一个细胞生成分子图谱，有助于揭示肿瘤异质性。这一过程会产生大量数据，解读成本较高。

而AI很擅长处理复杂数据，并将其与临床结果关联起来。“这正是我们利用AI的原因。初步结果表明，这一工具可能为精准肿瘤学开辟新的途径，为患者匹配最有效的治疗方案。”

又一罕见病有了基因疗法新思路！

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）是一种罕见且严重的X连锁隐性遗传性疾病。它源于WAS基因突变，会导致白细胞、血小板功能缺陷等，多数患儿活不过15岁。

几十年来，骨髓移植是WAS的标准治疗方法，但由于免疫相关的并发症、缺乏合适供体等，治疗成功率和可及性有限。

《血液》杂志发表的Ⅰ/Ⅱ期临床研究称，新型基因疗法带来希望。研究团队从患者体内提取的干细胞，利用病毒载体导入正常的WAS基因，然后重新输回患者体内。

5名患儿接受相关治疗后，症状显著减轻，免疫力提升，感染次数减少，湿疹状况所有好转。“每个患儿的随访都超过5年。他们终于能像普通孩子一样生活。”CCR研究团队称。

值得注意的是，在这项研究中，有些患儿的血小板水平仍然偏低。团队下一步计划开发更有效的WAS基因疗法，以提高蛋白表达水平，更有效地纠正血小板计数。

哈利（Harry，中）出生仅两个月 时 ，父母发现他身上有奇怪的出血点。2016年4月，经过数月排查，基因检测确诊哈利患有WAS综合征。同年11月，哈利赴美，进入新型基因疗法临床研究，症状显著改善。如今，他是一个健康快乐的9岁男孩。/图源：Duy Le

“三合一”疗法，让肿瘤不再复发

CCR研究人员在《先进材料》发文，介绍一种新颖的癌症治疗思路——融合外科手术、生物材料和癌症疫苗，并成功在小鼠模型中激发了持久的抗癌免疫反应，使肿瘤缩小。

这项研究源于研究人员的一场奇思妙想：外科手术常常使用生物材料，来重建或支撑缺失组织。这些生物材料能启动并调节炎症反应，而炎症是免疫系统对抗癌症侵害的关键之一。

“是否可以利用这些生物材料，创造出一个更有利于对抗癌细胞的微环境？”为此，研究团队将一种能持续激活杀伤性T细胞的癌症疫苗，注入生物材料支架中。

结果发现，在患有淋巴瘤的小鼠中，经过支架“加持”的癌症疫苗能刺激免疫系统，清除50%-75%的现有肿瘤。

同时在数月后，研究人员再次向这些小鼠体内引入新的肿瘤。结果发现免疫系统再次实现有效杀伤 。 这表明，该治疗成功建立起长期的免疫记忆。研究团队认为，这一方法把癌症免疫治疗，与手术再生医学治疗等相结合，有望开启癌症治疗新时代。

肝肠相依，有了新证据！

肠道与肝脏的健康关系密切，但其中原理并未被研究透彻。

2024年1月，美国国立卫生研究院吴船实验室在《细胞》发文，为这一关联找到新的解释：肝脏分泌重要蛋白质“可溶性因子色素上皮衍生因子（PEDF）”，有助于调控肠道干细胞分裂、影响肠道健康。

研究人员在小鼠模型中观察到，切除部分肝脏后，PEDF生成减少，小鼠肠道内的干细胞生成量则显著增加。这种肝肠关联是“双向”的，若肠道受损，也会向肝脏释放危险信号，使得肠道干细胞加速增殖，修复受损组织。

研究团队认为，人体内也存在类似机制。跟健康人相比，溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等的患者，PEDF与肠道干细胞增殖呈负相关。

“这或说明，肝脏功能对炎症性肠病（IBD）患者非常重要。”研究人员称，鉴于肠道干细胞在炎症、肿瘤发展过程中扮演着重要角色，未来或将致力于研究PEDF如何在分子层面影响结直肠癌的发生、发展。

为什么有些人更善于“抵御”HIV？

为研发新的艾滋病预防、治疗方案，CCR的玛丽·卡林顿（Mary Carrington）团队深入研究免疫系统如何独立应对HIV。

2024年1月，团队在《科学》发文，提出人类白细胞抗原（HLA）基因型别间的差异性，或决定机体对HIV的控制力。

HLA位于细胞表面，宛如细胞的“身份证”，能让免疫系统精准区分敌我，避免误伤健康细胞。在《科学》一文中，卡林顿团队系统性梳理了HLA基因型别差异，分析HLA多样性与病毒载量的关系，以及未经治疗的HIV感染者从感染，到发展为艾滋病所需时间的关系等。

他们发现一个明确关联：HLA基因多样性更高的人，免疫系统更善于识别不同的病毒蛋白片段。相较于HLA基因非常相似的人， 前者 更能有效控制HIV感染，发展为艾滋病的时间也更长。

卡林顿团队表示，HLA的多样性还可能影响个体对多种感染的应对能力，甚至可能影响患者对疫苗、癌症免疫疗法的反应。她和团队建立的功能分化指标，将有助于深入探究这些关系，未来或许能为癌症等多种疾病的个性化治疗或预防策略，提供实证。

资料来源：

1.Center For Cancer Research Milestones HIighlights 2024–2025. U.S. Department of Health & Human Services | National Institutes of Health

来源：医学界

校对：臧恒佳

编辑：莉 莉

值班编辑：凌骏

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