精准伊线｜王娴教授＆陆海琦教授：伊那利塞书写PIK3CA突变乳腺癌精准治疗新篇章

前言

PIK3CA基因突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的突变类型，通过激活PI3K/AKT/mTOR通路导致内分泌耐药，并与患者预后不良相关[1-2]。随着高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞的获批，PIK3CA突变乳腺癌患者迎来了新的治疗希望。伊那利塞联合CDK4/6抑制剂与氟维司群的三药联合方案在INAVO120研究中展现出确切的疗效和可控的安全性，开启了PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗新纪元。据此，本期《精准伊线》栏目特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院王娴教授与陆海琦教授，聚焦一例伊那利塞治疗HR阳性晚期乳腺癌的诊疗经过，分享伊那利塞在HR+/HER2-乳腺癌中的临床应用经验，为乳腺癌临床实践提供更多参考。

病例介绍

患者情况：

患者，女，59岁；已绝经（50岁），因“右乳癌术后6年余，肺转移癌术后8月余”于2025-5-18入院。既往行右乳癌保乳根治术、右乳癌改良根治术、肺转移癌部分切除术。

外院诊疗经过：

• 2018-11-14

  于外院行右乳癌保乳根治术，术后病理示右乳粘液癌伴浸润性微乳头状癌。免疫组化：CK5/6(-),P63(-),EMA（微乳头外缘+），E-cad（微乳头外缘-），ER(90%+)、PR（10%+）、HER-2(-)、AR（90%+）、CD34（血管内皮+）、p53(-)、Ki-67（35%+）。术后分期不详。2018-12-06行EC-T方案化疗，放疗，口服阿那曲唑内分泌治疗（约3年）。

• 2022-1-7

  局部复发，伴右侧腋下淋巴结转移，行右腋下淋巴结穿刺，病理示浸润性癌，考虑乳腺来源。免疫组化示ER（90%，3+），PR（-），AR（90%，2+），HER2(0)，ki67 （15%+）。

• 2022-1-22

  外院行右乳改良根治术，术后病理示：乳腺浸润性导管癌II级伴有微乳头结构和黏液分泌及淋巴结转移。淋巴结转移情况：自检腋窝淋巴结1/2,送检“右腋窝淋巴结”0/1见癌转移。免疫组化：A片：ER（90%，3+），PR（-），AR（80%1+），HER2(1+)，ki67 （15%+）；B片：ER(95%，3+)、PR（-）、AR(80%,2+)、HER-2(0)。术后行CDK4/6抑制剂+氟维司群内分泌治疗2年半至复发。

• 2024-09

  发现肺转移，于外院行肺转移病灶切除，术后病理：（右肺上叶尖段）转移性癌，符合乳腺癌转移，ER（弱，1%），PR（-），HER2(1+)。后行艾立布林化疗9周期。

我院诊疗经过：

• 2025-5-18：

  患者自诉右侧腋窝可及大小约2*1.5cm结节，局部皮肤破溃伴渗液。遂于我院就诊。

  查体：右侧腋窝皮肤红肿伴破溃，少量渗液。胸部陈旧性手术瘢痕，愈合可。其余无特殊。

• 2025-5-15行PET-CT：

  右乳术后复查：右侧胸壁术后改变；右侧腋窝结节（1.6*1.5cm），考虑转移或复发；右侧锁骨区散在淋巴结转移；b.右肺上叶术后改变；双肺多发小结节，FDG代谢未见增高，建议随诊；c.L4椎体及L5棘突FDG代谢增高，转移待排，建议结合增强MR检查或密切随诊。

• 2025-5-20：

  腰椎MR增强：结合病史，L4腰椎，L5棘突转移需考虑。

  颅脑MR增强：颅脑MR扫描颅内未见明显异常。

• 2025-5-22行B超引导下右侧锁骨上淋巴结穿刺活检：

  病理：（右侧锁骨上淋巴结穿刺）见转移性低分化癌，伴大量坏死，结合病史及免疫组化符合乳腺来源。

  免疫组化：CK-pan(AE1/AE3)(+)、ER(约80%，中等-强+）、PR（-）、Her2(0）,Ki67(约30%+），GATA-3（+），PD-L1(22C3):CPS＜5。

• 初步诊断：乳腺恶性肿瘤 rTxNxM1 IV 期、肺继发恶性肿瘤、淋巴结继发恶性肿瘤、骨继发恶性肿瘤。

治疗：

• 2025-5-23起：

  行另一种CDK4/6抑制剂+氟维司群内分泌治疗，待基因检测回报。

• 基因检测：PIK3CAp.E542K（Ⅰ类）

图1. 患者基因检测结果

• 2025-6-6起：

  行伊那利塞+CDK4/6抑制剂+氟维司群内分泌治疗。伊那利塞：9mg，每天一次，4周为一个周期；CDK4/6抑制剂：每天1次，连续服用21天，停药7天；氟维司群：500mg，第1天和第15天肌肉注射，28天一个周期。

• 疗效评估：PR，患者疼痛改善，予地舒单抗（120mg q4w sc）抗骨质破坏。

图2 .患者疗效评估

（图左：PET-CT检查，时间2025-5-15；图右：胸部CT检查，时间2025-7-22）

治疗过程中，患者出现白细胞减少（II级）、中性粒细胞减少（III级）及高血糖（II级），口服二甲双胍降糖出现腹泻，经内分泌科会诊后更换为格列吡嗪联合阿卡波糖，患者腹泻好转，降糖效果佳。

专家点评

Q1：能否请您简要梳理这位患者的诊治历程，包括关键检查结果、各阶段核心治疗方案及调整依据，并谈谈该病例中令您印象深刻的临床特点？

陆海琦教授

本例患者是一例59岁的绝经后HR+/HER2-女性乳腺癌患者，2018年首次行手术治疗，术后病理显示ER高表达（90%+），经辅助化疗、放疗及阿那曲唑辅助内分泌治疗3年后自行停药。2022年出现腋窝局部复发，病理示ER表达强阳（90%、3+），外院行CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗，病情稳定两年余。2024年发现肺转移，肺切除术后ER为1%，行艾立布林化疗，9周期后疾病进展，腋窝出现新发破溃结节。

2025年5月患者至我院就诊，PET-CT提示腋窝、锁骨上淋巴结及骨转移，完善锁骨上淋巴结穿刺活检提示仍为ER高表达，考虑患者既往CDK4/6抑制剂联合氟维司群PFS 2年+，且未出现内脏转移甚至内脏危象，疾病进展相对缓慢，予以跨线更换另一种CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗。基因检测明确PIK3CA突变后，及时调整为伊那利塞+CDK4/6抑制剂+氟维司群三药联合方案，6周即达PR，患者疼痛减轻，生活质量明显改善，治疗过程中耐受性良好，不良反应（AE）主要为2级白细胞减少、3级中性粒细胞减少和2级高血糖，予以二甲双胍口服降糖后患者出现腹泻AE影响生活质量，经内分泌科会诊后更换为格列吡嗪联合阿卡波糖，患者腹泻好转，降糖效果良好。

这个病例给我印象最深的地方有以下几方面：其一，患者不同转移病灶ER表达展现出较强异质性，从原发灶90%+到肺转移灶1%，再到锁骨上转移灶80%，提示肿瘤分子特征的精准监测至关重要。其二，患者通过基因检测明确为PIK3CA突变，揭示了该患者存在潜在内分泌耐药的重要影响因素。基于INAVO120研究证据，及时采用伊那利塞三联方案，仅6周即达PR，取得了良好疗效。其三，不良反应可通过多学科协作进行管理。针对伊那利塞相关高血糖，初始选用二甲双胍控糖不耐受，及时联合内分泌科会诊调整为格列吡嗪联合阿卡波糖，在有效控糖的同时保障了治疗持续进行，实现了疗效与安全性的平衡。

Q2：在明确患者存在PIK3CA突变且已发生内分泌耐药后，您最终选择“伊那利塞+CDK4/6抑制剂+氟维司群”联合方案。能否请您谈谈这一方案选择的原因及考量？

陆海琦教授

PIK3CA基因突变是PI3K/AKT/mTOR通路常见的功能获得性突变，可导致通路组成性激活，是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后不良的重要因素，并且仅通过抑制ER和CDK4/6可能无法改善其生存预后，成为临床治疗痛点[3-4]。

对此，全球Ⅲ期INAVO120研究带来了新的生存希望[5]。研究结果显示，对于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞+CDK4/6抑制剂+氟维司群三药联合方案（伊那利塞组）的疗效显著优于标准的CDK4/6抑制剂联合氟维司群方案（对照组）：伊那利塞组中位无进展生存期（PFS）长达17.2个月，较对照组的7.3个月显著延长9.9个月（HR=0.42，95%CI 0.32-0.55）；中位总生存期（OS）达34.0个月，较对照组的27.0个月显著延长7个月（HR=0.67，95%CI 0.48-0.94，p=0.0190）。

图3. INAVO120研究PFS数据

图4.INAVO120研究OS数据

此外，伊那利塞组的中位至首次化疗时间（TFSC）较对照组更长（35.6个月 vs 12.6个月，HR=0.43，95%CI 0.30-0.60），提示伊那利塞三联方案可有效推迟化疗启动时间。

图5.INAVO120研究TFSC数据

安全性方面，伊那利塞组因AE导致的停药率低（仅6.8%），且未发现新的安全性信号。2025年3月，伊那利塞凭借INAVO120研究已获得NMPA批准，成为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗新选择。

本例患者经阿那曲唑、CDK4/6抑制剂联合氟维司群等内分泌治疗后进展，基因检测显示存在PIK3CA p.E542K突变，存在明确的内分泌耐药不良因素，提示PI3K通路异常激活是内分泌耐药的重要机制，需在抑制ER和CDK4/6基础上同步阻断PI3K通路；在治疗药物选择方面，患者虽然既往经历多线治疗（内分泌治疗、化疗），但总体肿瘤进展相对缓慢，转移部位多为淋巴结、骨等，尚未出现内脏转移或内脏危象，同时患者既往化疗耐受性差，希望寻求生活质量更高的靶向治疗。而HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗更强调排兵布阵，秉承“精准先行，有靶先打靶”的原则，应尽量推迟化疗、ADC等药物启动时间以减少相关不良反应，达到延长生存与改善患者生活质量的治疗目标。综合来看，伊那利塞三联方案的相关研究证据与患者的分子特征、治疗需求等高度契合，该方案是本例患者实现个体化精准治疗的合理选择。

Q3：患者在治疗期间出现高血糖且对二甲双胍不耐受，后续通过调整降糖方案实现了安全管理。能否请您结合临床经验，谈谈您在临床中如何建立安全性事件监测与管理体系？在平衡抗肿瘤治疗疗效与安全性方面，您有哪些实践经验或多学科协作模式可以分享？

陆海琦教授

在临床中，针对抗肿瘤治疗相关安全性事件需建立全程、动态的监测与管理体系[6]。治疗前需全面评估发生风险，以伊那利塞相关高血糖为例，治疗前需综合评估既往病史、以及是否存在相关风险因素（如糖化血红蛋白5.7%-6.4%，糖尿病前期，BMI≥30kg/m2，糖尿病家族史，妊娠期糖尿病史，任何其他增加高血糖风险的因素等），对高危患者提前制定干预计划[7]。治疗中需根据药物特性进行动态监测，例如伊那利塞相关高血糖多在治疗早期发生，我们会在治疗第一周内每3天监测空腹血糖，之后3周每周监测一次，逐步调整为每2周、每4周监测，确保及时发现安全性事件。若出现安全性事件，需遵循“分级干预、个体化调整”的策略，根据患者基础健康状况、肿瘤类型、治疗目标及不良反应类型制定个性化管理方案。

值得关注的是，多学科协作模式在不良反应管理中具有重要作用[8]。尤其是复杂的安全性事件，可通过肿瘤内科与内分泌科、药剂科等多学科协作，进行联合评估、制定个性化方案。比如本例患者使用二甲双胍控制高血糖时出现腹泻，严重影响生活质量，积极寻求内分泌科专家会诊后，调整为格列吡嗪联合阿卡波糖方案，患者腹泻好转且降糖效果良好，充分体现了多学科协作的临床价值。

专家总结

王娴教授

在精准诊疗时代，“精准先行”已成为乳腺癌临床决策的重要原则，旨在通过精准监测明确患者特征，为个体化治疗提供科学依据。HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA基因突变的发生率约达35%-40%[9]。该突变作为PI3K/AKT/mTOR通路异常激活的关键驱动，对内分泌耐药及预后不良有重要影响。因此，明确PIK3CA基因突变状态并探索精准靶向PIK3CA突变的治疗方案对优化诊疗策略具有指导意义[2]。

伊那利塞是一种高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，为PIK3CA突变患者带来了新的治疗选择。INAVO120研究证实，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和氟维司群的三药联合的一线方案，较CDK4/6抑制剂联合氟维司群方案可显著改善PIK3CA突变患者的中位PFS和中位OS，并延迟患者的至首次化疗时间，具有整体可耐受的安全性[5]。

本例患者经精准检测后明确为PIK3CA突变的内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌，既往化疗及CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展，及时采用伊那利塞三联方案，6周即达到PR，疼痛减轻且生活质量改善，证实了伊那利塞三联方案的确切疗效。目前，该患者仍在持续使用伊那利塞三联方案治疗，显示出良好的治疗耐受性，有望实现长期生存获益。未来，随着伊那利塞临床应用的深入，期待伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和氟维司群这一精准治疗方案能惠及更多此类患者，助力实现长期生存与改善生活质量的双重获益！

专家简介

王娴 教授

• 教授/主任医师， 肿瘤学博士生导师

• 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科执行主任

• 浙江大学医学院附属邵逸夫医院乳腺疾病诊治中心副主任

• 浙江省卫生领军人才

• 中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价专委会副主委

• 浙江省医学会化疗与生物治疗专委会候任主委

• 浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会副主委

• 浙江省抗癌协会精准治疗专委会副主委

• 浙江省转化医学会精准医学分会副主委

• 浙江省数理学会肿瘤康复专委会副主委

• 中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员

• 浙江省抗癌协会乳腺癌专委会常委等

陆海琦 教授

• 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科

• 肿瘤学博士 副主任医师 硕士生导师 医疗组长

• 中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委

• 浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委会副主委

• 浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员

• 浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专委会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专委会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专委会青委会副秘书长

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员

• 浙江省医学会肿瘤学分会青年委员

• 浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专委会青年委员

• 浙江省健康服务业促进会第一届肿瘤防治专业委员会

乳腺癌多学科诊治学组委员

• YBCSG长江学术带乳腺联盟委员会委员

• 浙江省科技专家库技术专家

• 广东省基金评审专家库专家

• 广东省高层次人才评审专家库专家

• 武汉市科技局专家库专家

• 哈佛大学医学院Dana-Farber癌症中心访问学者

参考文献：

[1]. Ellis H, Ma CX. PI3K Inhibitors in Breast Cancer Therapy. Curr Oncol Rep. 2019;21(12):110. Published 2019 Dec 11.

[2]. 中华医学会病理学分会, 中国临床肿瘤学会病理专家委员会, 国家病理质控中心. 中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）[J]. 中华病理学杂志, 2025, 54(2): 120-125.

[3]. Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(3):377-386.

[4]. Fillbrunn M, Signorovitch J, André F, et al. PIK3CA mutation status, progression and survival in advanced HR + /HER2- breast cancer: a meta-analysis of published clinical trials. BMC Cancer. 2022;22(1):1002. Published 2022 Sep 21.

[5]. Im S A, Saura C, Juric D, et al. INAVO120: Phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC).[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025.

[6]. 国家卫生健康委员会. 《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》.

[7]. Moore HN, Goncalves MD, Johnston AM, et al. Effective Strategies for the Prevention and Mitigation of Phosphatidylinositol-3-Kinase Inhibitor-Associated Hyperglycemia: Optimizing Patient Care. Clin Breast Cancer. 2025;25(1):1-11.

[8]. 唐振宁,刘奇伦. 多学科协作模式在乳腺癌诊治中的应用[J]. 中华乳腺病杂志（电子版）,2016,10(3):177-179.

[9]. Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596.

编辑：Elan

审校：Elan

排版：Kenken

执行：Babel

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