Cell Rep丨解析胰岛细胞在T1D遗传风险中的作用

1 型糖尿病（ T1D ）是一种复杂的自身免疫性疾病，占所有糖尿病患者的 5%~10% ，其核心病理特征是免疫系统介导的胰岛 β 细胞破坏和胰岛素缺乏。长期以来，研究普遍认为 T1D 的遗传风险主要通过免疫系统实现，这一观点得到全基因组关联分析（ GWAS ）中主要组织相容性复合体（ MHC ）区域的强信号支持。然而，越来越多的证据提示，胰腺细胞本身 —— 尤其是 β 细胞 —— 也可能直接参与疾病发生。一些风险变异会改变 β 细胞对促炎因子的反应，从而影响其存活率。近期的单细胞功能基因组学工作还发现，胰管细胞和腺泡细胞在疾病进展中也发挥积极作用，表现出免疫样特征。但目前，对于这些非免疫细胞在 T1D 遗传风险中的作用机制，以及风险变异如何通过 β 细胞发挥致病作用，仍缺乏系统性的功能验证。

近日 ，Cell Reports在线发表了 康奈尔医学院陈水冰团队和密歇根大学Stephen C.J. Parker团 队题为Integrative single-cell multi-omics profiling of human pancreatic islets identifies T1D-associated genes and regulatory signals的研究文章。该研究利用人类胚胎干细胞（ hESC ）衍生β细胞模型，结合单细胞/单核多组学数据和GWAS精细定位，系统解析了胰岛细胞在T1D遗传风险中的作用。研究人员鉴定出DLK1/MEG3、RASGRP1和TOX三个直接通过β细胞介导风险的关键遗传位点，并通过基因敲除、调控元件缺失和等位基因敲入等策略进行了功能验证，揭示这些基因在β细胞分化与存活中的重要作用。这一工作为理解 T1D 的细胞机制提供了新视角，并为通过增强 β 细胞自身防御能力的精准干预提供了新的潜在靶点。

研究团队首先采集健康供体胰岛，部分样本暴露于细胞因子组合（ TNF-α 、 IFN-γ 、 IL-1β ）或柯萨奇病毒 B4 （ CVB4 ），模拟自身免疫和病毒应激，随后进行单细胞转录组（ scRNA -seq ）和单核 ATAC-seq 测序，绘制了 10 种主要细胞类型的基因表达和染色质开放图谱。在 β 细胞中，细胞因子刺激强烈激活免疫应答通路， CVB4 感染则更多触发凋亡信号。差异分析显示，这些扰动引发的转录变化与前驱期 T1D （ AAB+ ） β 细胞的病理特征高度一致。功能 GWAS 分析表明，除免疫细胞外， β 细胞、胰管细胞和腺泡细胞的特异开放染色质区域也显著富集 T1D 风险变异，提示多种胰腺细胞类型直接参与遗传风险的传递。

为了锁定最有可能通过 β 细胞介导风险的位点，研究人员将 GWAS 精细定位结果与细胞类型特异染色质开放区结合。最终筛选出三个位点： TOX 位点的 rs1947178 位于 β 细胞活跃的内含子调控元件； RASGRP1 位点的 rs55728265 落在启动子区域； DLK1/MEG3 位点的 rs3783355 则在细胞因子或 CVB4 刺激下与 DLK1 、 MEG3 启动子的染色质互作增强。序列功能预测显示，这些风险等位基因均可能改变所在调控元件的可及性和转录活性。

为验证这些预测，团队构建了 DLK1 -/- 、 RASGRP1 -/- 、 TOX -/- 、 DLK1 Δ 元件、 RASGRP1 Δ 元件及 rs3783355 A/A 同源型 hESC 系。所有细胞系均可正常形成内胚层，但 DLK1 、 RASGRP1 或 TOX 缺失显著降低了 β 细胞的分化效率，其中 DLK1 -/- 和 RASGRP1 -/- β 样细胞在基础及细胞因子刺激下的早期凋亡率明显升高，而 TOX 缺失主要影响分化，对凋亡影响不大。调控元件缺失的表型与基因缺失一致。携带 rs3783355 风险等位基因的细胞， DLK1 表达下降，分化受阻，凋亡率升高，进一步支持其致病作用。

机制分析发现， DLK1 缺失显著增加启动子区域的染色质开放性，提示直接的转录调控效应，并扰乱线粒体功能与氧化还原平衡； RASGRP1 缺失则主要在内含子和启动子区域降低开放性，重塑应激相关的转录网络。虽然两者在染色质变化方向上不同，但都激活了与氧化应激和炎症敏感性相关的通路，使 β 细胞在促炎环境下更易受损。令人鼓舞的是，抗氧化剂 N- 乙酰半胱氨酸（ NAC ）可部分恢复两种缺陷细胞的分化和存活，提示氧化应激是它们的共同致病环节。

综上所述，该研究整合单细胞多组学、 GWAS 精细定位和 hESC 功能验证，鉴定了三个直接作用于 β 细胞的 T1D 风险位点及其候选致病变异，揭示了这些变异通过影响 β 细胞分化与存活、增加氧化应激敏感性来促进疾病发展的机制。这一成果不仅补充了免疫中心论的不足，强调了 β 细胞内在防御的重要性，还为未来通过增强 β 细胞抗压能力的精准干预提供了新的思路。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00836-8

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。