东南大学团队合作构建基于统计学的小鼠大脑单细胞联接图谱

8 月 26 日，东南大学脑科学与智能技术研究院刘力娟研究员课题组联合复旦大学彭汉川教授课题组联合发布了关于小鼠大脑单细胞分辨率联接图谱的研究成果。该成果以“Reconstruction of a Connectome of Single Neurons in Mouse Brains by Cross-Validating Multi-Scale Multi-Modality Data”为题，在线发表于国际顶尖方法学期刊《Nature Methods》。不同于以往的宏观、介观的联接信息，这一研究构建了单神经元分辨率下的、精细的大脑联接网络，通过系统性地交叉对比脑科学领域多模态多尺度数据，提供了对大脑功能和结构之间的新理解。

构建单细胞分辨率的大脑联接图谱是揭示脑功能与结构复杂关系的关键，利用高分辨的、精细的单神经元间的连接信息，可以更好地阐明结构与功能的关系。然而，构建这一图谱并非易事。首先，神经元的细胞类型丰富多样，不同神经元在形态和功能上的差异巨大，神经元的准确识别和分类尤其困难。其次，神经元的空间结构非常复杂，轴突和树突的延伸范围广泛，完整地描绘单个神经元及其突触连接需要涉及几乎整个大脑体积，这给神经元的追踪和测绘带来了极大挑战。尤其在微观层面上重建神经元连接，尽管现有的超分辨率成像技术和电子显微镜已取得一些突破，但受限于脑组织的体积，在捕捉大范围长程投射神经元结构时仍然面临显著挑战。

为了应对这些挑战，重建出单细胞分辨率下的神经元联接图谱，研究团队整合了目前规模领先的小鼠神经元形态数据集之一，其中包括 1877 个单神经元完整形态数据、18370 个树突形态数据以及 257 万个预估的突触前位点；利用神经元轴突和树突的空间临近，预测两个单细胞神经元的连接概率，并且进一步利用突触前位点的预测，产生了两组互补的单神经元连接网络：arbor-net 和 bouton-net。研究结果显示，arbor-net 和 bouton-net 所描绘的大脑连接网络均呈现出高度的空间模块化特征，与小鼠大脑基于解剖学的功能区域划分存在一致性。

为了验证所构建连接网络的统计学有效性和生物学合理性，团队进一步引入了多组独立的数据，在不同尺度、不同模态下对预测的连接进行交叉验证。其中，团队通过数据处理将两组单细胞连接进行聚合，得到一个介观尺度脑区间的联接图谱，称之为 SEU-net，用于和已有的、先进的介观尺度图谱进行对比（包括 Allen 研究所的基于病毒示踪的小鼠介观尺度联接图谱、冷泉港实验室的基于 BRICseq 技术的介观图谱）。验证结果显示，与已有的介观连接图谱一致，验证了团队所构建的单细胞连接网络的可靠性；同时，团队还探讨了脑区基因共表达与神经元连接的关系，发现单细胞尺度下的连接与脑区间的基因共表达，具有更高的相关性。此外，团队还将预测得到的连接信息与全脑突触密度分布图谱、全脑基因表达图谱等数据进行了交叉验证，进一步确认了所构建连接网络的有效性。

为了进一步探讨单神经元连接网络的结构复杂性，团队运用基于图论的分析方法，对构建单细胞联接图谱进一步分析。研究发现了单细胞尺度下的脑网络存在丰富的子网络特征。比如，一些特定连接模式的子网络反复非随机的在单细胞连接网络中出现，可能对应中着一些具有特定功能的神经元环路。此外，通过对度分布的分析，也印证了小鼠脑网络的小世界特性，以及度分布最接近无标度网络的特性。

本研究的主要作者包括：东南大学脑科学与智能技术研究院，新基石实验室的博士生熊烽（共同第一作者）、东南大学的刘力娟研究员（共同通讯作者），以及复旦大学的彭汉川教授（共同第一作者和共同通讯作者）。

本研究是团队 2025 年在《Nature Methods》发表的第三篇文章，是脑信息学领域-单细胞精度的脑科学系列研究的进一步推进。 前期两个新进展：1，研发了脑科学领域的首个大型、开放、智能、可扩展的单细胞精度数据平台， （Neuroxiv.org （https://www.nature.com/articles/s41592-025-02687-2）; 2，首次精确、定量定义了神经元全脑尺度的连接关系，为神经细胞分类提供了新的度量方式（https://www.nature.com/articles/s41592-025-02621-6）,。两个研究分别从“数据基础设施”（NeuroXiv）与“神经元分型方法学”（c-type）两端推进：在统一参考坐标与标准化流程下，提供大规模、可检索的形态学资源与一套基于潜在连接特征的细胞分型与比较工具，本研究建立了大脑单细胞分辨率联接图谱，是单细胞精度解析大脑结构和功能的关键，是解析神经功能环路、脑功能调节和脑疾病的重要基础。

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