绝经前乳腺癌患者GnRH激动剂治疗中卵巢功能不完全抑制的临床现状与管理策略

一文揭示绝经前乳腺癌患者接受GnRHa治疗时不完全卵巢功能抑制的定义、发生率、监测方法和频率、对预后的影响及应对策略。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%[1]。对于绝经前的HR+乳腺癌患者而言，卵巢功能抑制是一项关键的辅助治疗措施。然而，值得注意的是，部分患者在接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗后，仍会出现卵巢功能不完全抑制的情况。这一问题可能导致雌激素水平升高，影响内分泌治疗效果，甚至增加复发风险。然而，目前关于不完全卵巢功能抑制的定义尚不统一，其发生率和临床意义亦缺乏大规模数据支持。近期发表在Cancer Treatment Reviews杂志上的一篇综述就不完全卵巢功能抑制的核心特征及不完全卵巢功能抑制监测与干预策略进行了探讨[2]，为优化临床实践提供依据。现攫取重要内容如下，以飨读者。

研究方法

本研究用关键词“乳腺癌”、“卵巢功能抑制”、“不完全卵巢功能抑制”、“卵巢功能逃逸”和“雌激素突破”等关键词，在PubMed、Embase和Cochrane Library数据库近二十年的相关文献，共筛选出17项研究，包括随机对照试验（RCT）、回顾性或前瞻性队列研究和病例报告。这些研究聚焦于绝经前乳腺癌患者接受卵巢功能抑制治疗的临床情况，从中提取了患者特征、不完全卵巢功能抑制的定义及其发生率、预后情况以及所采取的干预措施等信息。

不完全卵巢功能抑制的定义在不同研究中存在差异，大多数研究主要依据雌激素水平阈值进行定义，包括2.72 pg/mL、10 pg/mL、20 pg/mL和30 pg/mL。此外，部分研究结合月经恢复、FSH水平或超声显示的卵巢囊肿进行综合判断。同时，不完全卵巢功能抑制的定义还受到不同雌激素检测方法的影响，包括放射免疫分析（RIA）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、化学发光免疫分析（CLIA）、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）和气相色谱-串联质谱（GC/MS/MS）等。

研究结果

不完全卵巢功能抑制的发生率

不同人群、干预措施和阈值会使不完全卵巢功能抑制的发生率出现显著差异。《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022版）》中指出既往报道的不完全卵巢功能抑制的发生率在3.6%到12.2%之间，且不同剂型的GnRHa都可能存在卵巢功能抑制不完全的情况[3]。当雌激素阈值设定为2.72 pg/mL时，接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者中，不完全卵巢功能抑制的发生率介于7.2%到34.2%。当雌激素阈值提高到10 pg/mL或20 pg/mL时，不完全卵巢功能抑制的发生率会有所降低。当雌激素阈值设定为30 pg/mL时，不完全卵巢功能抑制的发生率会进一步下降。

不完全卵巢功能抑制的风险因素

对于不完全卵巢功能抑制相关的风险因素尚未明确，但目前研究提示不完全卵巢功能抑制与年轻、高BMI、卵巢功能抑制药物的剂量方案以及未接受过化疗有关。多个研究表明年龄和BMI似乎是影响不完全卵巢功能抑制发生的重要风险因素。此外，众多研究均指出，年龄是接受卵巢功能抑制治疗的乳腺癌患者出现不完全卵巢功能抑制的独立风险因素。

因此，在临床实践中，可根据患者偏好和依从性选择GnRHa剂量形式，并监测雌激素水平，控制不完全卵巢功能抑制的发生。

不完全卵巢功能抑制的机制

患者可能对GnRH激动剂的肽结构产生抗体，导致耐药性问题的出现。然而，抗体形成的机制尚未完全明确，抗体形成的患者，其血清抗体滴度随每次给药逐渐上升，停药后又显著下降。若检测到抗体，建议改用分子结构不同的GnRH类似物。另外，不完全卵巢功能抑制还可能与FSH抑制不充分有关，早期研究显示，单独使用GnRHa后，FSH水平一个月内可恢复至基线，进而可能刺激雌二醇分泌，影响雌激素水平，造成抑制效果欠佳。

不完全卵巢功能抑制对预后的影响

卵巢功能抑制剂联合他莫昔芬（TAM）或AI能改善绝经前HR+乳腺癌患者生存获益。TAM通过竞争雌激素受体阻断其对肿瘤细胞的刺激，不影响卵巢功能，但联合卵巢功能抑制时需监测雌激素水平。AI通过抑制芳香化酶阻止雄激素转化为雌激素，绝经后女性中可有效降低雌激素水平，但不完全卵巢功能抑制的绝经前女性可能刺激残留卵巢功能，导致雌激素水平升高和预后不良，因此监测雌激素水平更为重要。总的来说，随着治疗时间延长，不完全卵巢功能抑制率有所下降，且非短暂不完全卵巢功能抑制患者预后与短暂不完全卵巢功能抑制患者的预后无显著差异，需持续关注但无需过度恐慌。

不完全卵巢功能抑制的管理策略

对于不完全卵巢功能抑制的管理，监测雌激素水平是关键。专家建议，针对高风险患者，需定期监测雌激素水平，以确保卵巢功能抑制的有效性。欧洲乳腺癌专家协会（EUSOMA）指出，当TAM与GnRH类似物联合应用时，应至少每六个月检测一次雌二醇水平。此外，有研究提出血清促性腺激素浓度、抗缪勒氏管激素（AMH）和抑制素B水平可能可以作为判断是否发生完全卵巢功能抑制的辅助监测指标，同时也能用于评估卵巢功能。

在治疗策略上，对于不完全卵巢功能抑制，可以考虑调整GnRH激动剂的剂量、更换其他卵巢功能抑制药物或采用其他卵巢功能抑制措施。例如，对于使用GnRH激动剂每月一次或每三个月一次的患者，如果发生不完全卵巢功能抑制，可以考虑增加剂量或更换为其他GnRH激动剂。此外，手术去势或放疗也是在药物去势失败后的治疗选择。

研究结论

本研究指出，不完全卵巢功能抑制的发生率与雌激素阈值设定紧密相关，且随着治疗时间的增加，该发生率有下降趋势；年轻、高BMI以及未接受过化疗的患者更易出现不完全卵巢功能抑制。尽管短暂的不完全卵巢功能抑制似乎对预后影响不大，但持续的不完全卵巢功能抑制需要调整治疗策略，以确保卵巢功能得到充分抑制。未来的研究应进一步探讨不完全卵巢功能抑制的长期影响，优化雌激素监测方法，并开发更有效的治疗方案，以提高绝经前乳腺癌患者的治疗效果和生活质量。

参考文献：

[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.

[2]Lin J, Zheng S, Liu Q. Incomplete ovarian function suppression in premenopausal breast cancer patients treated with gonadotropin-releasing hormone agonists.Cancer Treat Rev. 2025;133:102879.

[3]Expert consensus on the diagnosis and treatment of young breast cancer in China (2022 Edition). Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2023;103(6):387-403.

审批编号：CN-154906 有效期至：2026-08-13

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