血管凋亡、焦亡、坏死？都是PANoptosis！先找靶点，再做机制，锁定Arg1！

缺血/缺氧性损伤是临床休克、创伤等危重症导致多器官功能衰竭的重要病理基础，其中血管平滑肌细胞（VSMCs）功能障碍是核心环节。尽管已知线粒体异常参与该过程，但线粒体嵴重构的分子机制、mtDNA释放的具体途径及其触发的程序性细胞死亡形式尚未明确，特别是精氨酸酶1（Arg1）的调控作用及其与代谢重编程的关联机制缺乏深入研究，这些关键科学问题的阐明将为临床治疗提供新靶点。

2025年5月，Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表题为Arginase 1 drives mitochondrial cristae remodeling and PANoptosis in ischemia/hypoxia-induced vascular dysfunction的研究论文。本研究从临床问题出发，先锁定关键蛋白Arg1，并通过多组学联合分析（转录组+蛋白组+代谢组）结合基因编辑和纳米靶向递送技术，创新性揭示乳酸-Arg1-线粒体嵴重构-mtDNA释放-PANoptosis的级联分子机制，并开发靶向纳米疗法，为缺血/缺氧性血管损伤提供全新治疗靶点。

首先，为了研究Arg1与Mic10的相互作用是否影响线粒体嵴结构，作者进行了免疫共沉淀（Co-IP）和分子动力学模拟实验。研究发现，在缺氧条件下，Arg1与Mic10的结合显著增强，而Arg1干扰（siArg1）或E42A突变可显著抑制这种结合。分子动力学模拟进一步揭示，Arg1通过其E42位点与Mic10结合，抑制Mic10单体的寡聚化，导致线粒体嵴结构紊乱。透射电镜和超分辨率显微镜观察显示，缺氧导致线粒体嵴频率降低和空泡化增加，而Arg1干扰或E42A突变可逆转这些变化。这些结果表明，Arg1通过与Mic10相互作用，破坏线粒体嵴结构，进而影响线粒体功能。

进一步研究发现，线粒体嵴结构的紊乱会促进mtDNA的释放。为了阐明mtDNA释放是否通过cGAS-STING通路触发PANoptosis，作者进行了Western blot和流式细胞术实验。结果显示，缺氧条件下，VSMCs中mtDNA释放增加，同时cGAS-STING通路蛋白（如cGAS、STING、p-TBK1）及PANoptosis相关蛋白（Cleaved-Caspase-3、GSDMD-N、p-MLKL）表达显著上调。Arg1干扰或E42A突变可抑制mtDNA释放，并降低cGAS-STING通路和PANoptosis相关蛋白的激活。此外，STING激动剂处理可抵消Arg1敲除对PANoptosis的保护作用。这些结果表明，缺氧诱导的mtDNA释放通过激活cGAS-STING通路，触发VSMCs的PANoptosis，进而导致血管功能障碍。

该研究揭示缺血/缺氧通过乳酸-H3K18la-Arg1轴诱导线粒体嵴重构和mtDNA释放，激活cGAS-STING通路，触发VSMCs发生PANoptosis，导致血管收缩功能障碍。实验证明靶向抑制VSMCs中Arg1可改善线粒体功能和血管反应性，为治疗缺血/缺氧性血管损伤提供了新策略。