上海
化疗联合免疫治疗（Chemoimmunotherapy）作为局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的新辅助策略，虽显著提升了病理缓解率，但受限于 “患者响应异质性、药物毒性叠加、耐药机制复杂” 三大核心问题，想要保障肿瘤患者的生活质量，实现“长期受益”仍具有挑战性。
2025年8月25日，中山大学孙逸仙纪念医院范松主任医师联合广州国家实验室范小英研究员，中国科学院深圳先进技术研究院徐放研究员以及哈佛大学医学院Xinhui Wang教授的研究团队在Nature Medicine在线发表了论文Immunotherapy and senolytics in head and neck squamous cell carcinoma: phase 2 trial results，首次证实肿瘤微环境中的免疫衰老是导致免疫治疗耐药的关键因素，并通过动物模型和全球首个Ⅱ期临床试验证实抗衰老药物联合免疫治疗显著提升头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者治疗响应率，且大幅降低毒副作用。该研究为实体瘤免疫治疗提供了突破性策略。
•免疫耐药新机制：单细胞多组学揭示免疫衰老核心作用
研究团队最初通过一项II期临床试验（OOC-001）发现，尽管新辅助化疗联合免疫治疗在头颈鳞癌患者中取得了47.9%的病理完全缓解率，但仍有部分患者对治疗无响应。通过单细胞多组学分析，研究人员发现这些无响应患者的肿瘤微环境中存在明显的免疫衰老特征：CCR7⁺CD4⁺幼稚T细胞和CD27⁺记忆B细胞比例显著降低，TCR/BCR克隆多样性下降，同时衰老标志物p16/p21表达升高。团队还构建了免疫衰老相关基因集（immunosenescence-associated gene set, IAGs）评分系统，证实无响应患者的T/B细胞具有更高的IAGs评分，并且发现IGF1⁺巨噬细胞比例升高与CD4⁺幼稚T细胞减少呈负相关，揭示了免疫衰老是导致治疗耐药的关键机制。
•临床前模型验证：抗衰老药物DQ联合PD-1抑制剂逆转免疫衰老
为了验证干预策略，研究团队在多种动物模型中测试了抗衰老药物联合免疫治疗的疗效。在4-NQO诱导的HNSCC衰老小鼠模型中，与单用PD-1抑制剂或联合化疗相比，PD-1抑制剂联合达沙替尼和槲皮素（D+Q）治疗显著减少了肿瘤病灶并延长了生存期。该联合治疗降低了肿瘤内免疫细胞的衰老标志物表达，同时增加了CD62L⁺CD44⁻幼稚CD4⁺T细胞比例。这一效果在Ercc1+/-早衰小鼠模型以及膀胱癌和乳腺癌移植模型中同样得到验证，表明D+Q联合PD-1抑制剂能够通过逆转免疫衰老增强抗肿瘤免疫应答。
•Ⅱ期临床试验结果：抗衰老联合免疫治疗实现高效低毒
基于临床前研究的积极结果，团队开展了全球首个抗衰老药物联合免疫治疗的II期临床试验（COIS-01）。24例可切除头颈鳞癌患者接受替雷利珠单抗联合达沙替尼和槲皮素的新辅助治疗后，33.3%达到主要病理缓解，其中包括16.7%的病理完全缓解率，显著优于历史免疫单药治疗数据。更值得注意的是，该方案的3-4级治疗相关不良反应发生率仅为4.2%，远低于化疗联合免疫治疗的51%。免疫组化分析证实治疗后患者肿瘤内CCR7⁺幼稚T细胞增加，衰老标志物表达降低，为这种创新联合策略的临床转化提供了有力支持。
综上所述，本研究通过前后两项由研究者发起的II期临床试验，结合单细胞多组学分析和动物模型实验，首次系统性地揭示了免疫衰老在肿瘤免疫治疗耐药中的关键作用，并创新性地提出抗衰老药物联合免疫治疗的策略。初步临床数据显示，这一联合方案不仅提高了病理缓解率，还大幅降低了治疗相关副作用，展现出良好的转化潜力。同时基于多种实体瘤模型，COIS-01的远期生存率亦值得期待。本研究开启了免疫联合抗衰老治疗实体瘤的一个新方向，针对肿瘤免疫治疗响应率低的临床瓶颈问题，为改善治疗效果提供了新思路，未来如何筛选或选择更强的抗免疫衰老靶向药物，优化剂量和给药频率，以及免疫和抗衰老药物在术后或标准治疗后维持阶段如何应用都值得进一步研究。
中山大学孙逸仙纪念医院口腔科研究生刘牛，吴佳颖，钟江龙，魏宾，蔡婷婷以及广州国家实验室博士生邓恩泽是论文第一作者。中山大学孙逸仙纪念医院口腔科范松主任医师，广州国家实验室范小英研究员，中科院深圳先进技术研究院徐放研究员以及哈佛大学医学院Xinhui Wang教授是论文的通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03873-7
制版人： 十一
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