Sci Adv丨彭博团队揭示代谢调控多黏菌素耐药性新机制

细菌耐药性已成为全球公共卫生领域的重大挑战，被世界卫生组织（ WHO ）列为十 大全球 健康威胁之一。应对耐药菌感染不仅需要开发新型抗生素，提高现有抗生素的利用效率同样成为防治感染的重要策略。近年来，研究发现细菌的代谢状态与其抗生素敏感性之间存在紧密联系。多项研究表明，外源代谢物能够重塑耐药菌的代谢网络，从而逆转其对抗生素的耐药性【1-6】。这些进展不仅揭示了代谢与耐药性之间的内在关联，也为通过代谢干预恢复抗生素敏感性提供了新思路。然而，细菌因耐药性引发的代谢重塑具体机制仍不明确。

近日，中山大学彭博教授团队 在 Science Advances 发表研究，题为：

Metabolism-dependent

succinylation

governs resource

allocation for antibiotic resistance

研究表明，当 mcr-1 表达时，细菌需要大量合成磷脂酰乙醇胺（ PE ），以此作为 MCR-1 酶修饰脂多糖（ LPS ）的底物。这一修饰能够降低菌膜表面的负电荷，阻碍多黏菌素与 LPS 结合。同时，细菌还下调了 LPS 生物合成相关基因的表达，减少了药物靶标 LPS 的数量。这种双重调节机制共同 介 导了耐药性的形成。这一适应性反应引发了细菌整体代谢网络的重构。 代谢组 学分析显示， mcr-1 表达菌株中糖酵解和丙酮酸循环的通量显著下降，而甘油磷脂代谢则明显增强，从而保障 PE 的充分供应，维持 MCR-1 的酶活性。

进一步的机制研究表明，该代谢重塑过程受到蛋白质琥珀酰化修饰的精密调控。 mcr-1 的表达引起丙酮酸循环活性降低，导致琥珀 酰 辅酶 A 水平下降，进 而影响关键蛋白的琥珀酰化修饰。一方面，转录因子 CpxR 和 PdhR 的去琥珀酰化削弱了 LPS 合成关键基因 lpxA 和 lpxC 等的表达，抑制了 LPS 的生物合成；另一方面， 磷酸丙糖异构酶 （ TPI ）的去琥珀酰化改变了其催化方向，促使代谢 流更多 地转向甘油磷脂途径，增强 PE 的合成。这一双重调控机制在营养受限条件下优先支持耐药表型的维持（图1）。

图 1. 代谢通过琥珀酰化修饰调控多黏菌素耐药表型的示意图

基于上述机制，研究提出通过外源补充琥珀酸或 α- 酮戊二酸以提高细菌琥珀 酰 辅酶 A 水平，从而恢复关键蛋白的琥珀酰化修饰。实验证实，该代谢干预方法能够在体外显著增强多黏菌素对 mcr-1 阳性耐药菌的杀菌效果。在鱼类及小鼠感染模型中，琥珀酸或 α- 酮戊二酸与多 黏菌素联用 ，相比单一抗生素治疗，能够显著提高宿主生存率、降低组织 菌 载量，且未诱发新的耐药性，显示出良好的治疗安全性。

该研究揭示，细菌耐药性并非固定不变，其内在代谢资源的重新分配本身可作为潜在治疗靶点。相较于不断研发新药以 “ 硬碰硬 ” ，更巧妙的策略是利用细菌自身的代谢弱点进行 “ 策反 ” ，使其放弃耐药能力。同时，这种 “ 软性 ” 干预策略有望减轻抗生素选择压力，延缓耐药性的进一步发展。

中山大学生命科学学院彭博教授为论文的通讯作者。中山大学 2020 级博士生吴佳 韩 和 2023 级博士生陈瑄 薇 为论文的共同 第 一 作者 。

10.1126/sciadv.adu2856

制版人： 十一

参考文献

1. Peng B, Su YB, Li H, Han Y, Guo C, Tian YM, Peng XX. Exogenous alanine and/or glucose plus kanamycin kills antibiotic-resistant bacteria.CellMetab., 2015, 21, 249-261.

2. Su YB, Peng B, Li H, Cheng ZX, Zhang TT, Zhu JX, Li D, Li MY, Du CC, Zhang S, Zhao XL, Yang MJ, Peng XX. Pyruvate cycle increases aminoglycoside efficacy and provides respiratory energy in bacteria.Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2018, 115(7), E1578-E1587.

3. Cheng ZX, Guo C, Chen ZG, Yang TC, Zhang JY, Wang J, Zhu JX, Li D, Zhang TT, Li H, Peng B, Peng XX. Glycine, serine and threnonine metabolism confounds efficacy of complement-mediated killing.Nat. Commun., 2019, 10, 3325.

4. Zhao XL, Chen ZG, Yang TC, Jiang M, Wang J, Cheng ZX, Yang MJ, Zhu JX, Zhang TT, Li H, Peng B, Peng XX. Glutamine promotes antibiotic uptake to kill multidrug-resistant uropathogenic bacteria.Sci. Transl. Med.,2021, 13, eabj0716.

5. Jiang M, Su YB, Ye JZ, Li H, Kuang SF, Wu JH, Li SH, Peng XX, Peng B. Ampicillin-controlled glucose metabolism manipulates the transition from tolerance to resistance in bacteria.Sci. Adv.,2023, 9, eade8582

6. Kuang SF, Xiang J, Li SH, Su YB, Chen ZG, Li H, Peng B, Peng XX. Metabolic reprogramming enhances the susceptibility of multidrug- and carbapenem-resistant bacteria to antibiotics.Nat.Microbiol., 2025, doi : 10.1038/s41564-025-02083-8.

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