Cancer Cell：全基因组CRISPR筛选，发现增强CAR-NK抗肿瘤效果新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

基于基因工程改造的自然杀伤（NK）细胞的过继细胞疗法，是癌症治疗的一种很有前景的方法，而靶向基因编辑有可能进一步提高其治疗效果。然而，克服肿瘤及微环境介导的免疫抑制的可操作的遗传靶点的范围在很大程度上仍未被探索。

2025 年 8 月 21 日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在Cancer Cell期刊发表了题为：Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency 的研究论文。

该研究通过全基因组 CRISPR 筛选，发现并鉴定了能够增强 CAR-NK 细胞抗肿瘤潜力的关键靶点——MED12、ARIH2和CCNC，为开发对癌症具有更优疗效的下一代 NK 细胞疗法提供了宝贵的资源。

同种异体自然杀伤（NK）细胞经改造表达嵌合抗原受体（CAR）的 CAR-NK 细胞，在晚期血液系统恶性肿瘤中已展现出显著的安全性和有效性。然而，它们的治疗潜力仍受到持久性有限、功能耗竭以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制，尤其是在实体瘤中。

要克服这些障碍，就需要更深入地了解调控 NK 细胞适应性和抗癌免疫的分子调控因子。尽管之前的研究已经确定了一些可靶向的抑制性检查点以增强 NK 细胞的功能，但由于对 NK 细胞特异性调控通路的认识尚不全面，可操作的遗传靶点范围仍然有限。

在原代人类 T 细胞中开展的大规模 CRISPR 筛选已确定了抗肿瘤免疫的调控因子，为基因靶点发现提供了一种系统性方法。在小鼠 NK 细胞中的类似研究已经确定了 NK 细胞功能的关键调控因子；然而，由于技术上的挑战，包括难以在确保足够筛查覆盖范围所需的规模上对原代人类 NK 细胞进行编辑，因此在人类 NK 细胞中开展全基因组 CRISPR 筛选的工作一直受阻。

在这项最新研究中，研究团队在原代人类 NK 细胞中进行了多次全基因组 CRISPR 筛选，并确定了调控对免疫抑制压力耐受性的关键检查点。在体外和体内实验中，敲除MED12、ARIH2和CCNC显著提高了 NK 细胞对多种难治性人类癌症的抗肿瘤活性。

CRISPR 编辑增强了 NK 细胞的固有功能和 CAR 介导的功能，这与代谢适应性增强、促炎细胞因子分泌增加以及细胞毒性 NK 细胞亚群的扩增相关。

通过在 NK 细胞中进行高内涵全基因组 CRISPR 筛选，该研究揭示了 NK 细胞功能的关键调控因子，并为开发对癌症具有更优疗效的下一代 NK 细胞疗法提供了宝贵的资源。

该研究的亮点：

• 全基因组 CRISPR 筛选揭示了 NK 细胞功能的关键调控因子；

• 正交筛选揭示了克服肿瘤微环境中 NK 细胞功能障碍的靶点；

• 敲除

  MED12

  CCNC

  ARIH2

  中的一个可增强 NK 细胞的抗肿瘤效力；

• 在 CAR-NK 细胞中同时敲除

  ARIH2

  CCNC

  可提高体内抗肿瘤疗效。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00327-7