Adv Sci丨何建行团队发表小动物离体肺灌注系统联合工程中性粒细胞囊泡缓解肺移植后缺血/再灌注损伤

肺移植是终末期呼吸衰竭的重要救命手段，但手术过程中不可避免的缺血/再灌注损伤（IRI）是导致原发性移植物功能障碍（PGD）的核心病理驱动因素，其过程包含氧化应激、炎症反应、铁死亡和内皮功能丧失等多环节。由于这些病理变化相互作用并形成恶性循环，传统单一机制药物疗法难以取得理想效果。目前临床缺乏能够在移植前精准、多机制干预 IRI 的有效策略。离体肺灌注（EVLP）为移植前评估与修复供体肺提供了独特的时间窗口，但仍缺少针对性强且作用全面的药物干预手段。

近日，广州医科大学附属第一医院何建行教授团队在国际期刊 Advanced Science 在线发表研究Engineering Neutrophil Vesicles for Synergistic Protection against Ischemia/Reperfusion Injury after Lung Transplant的研究论文。该研究开发小动物离体肺灌注（EVLP）系统并构建由中性粒细胞衍生囊泡与ROS响应性脂质体融合形成的多功能“智能”纳米平台——SOD2-Fer-1@CVs缓解肺移植过程的肺缺血再灌注损伤。

在本研究中，团队研发 的小动物离体肺灌注（EVLP）系统为供体肺功能评估与修复提供了宝贵的时间窗口，并构建了由中性粒细胞衍生囊泡与ROS响应性脂质体融合形成的多功能“智能”纳米平台——SOD2-Fer-1@CVs。这一平台兼具天然炎症归巢、细胞因子中和、ROS 精准触发药物释放及多靶点保护能力，能够在高氧化应激环境下释放铁死亡抑制剂Fer-1，同时通过超表达SOD2高效清除 ROS，并保留关键中性粒细胞膜蛋白以维持靶向性。平台的设计实现了抗炎、抗氧化、抑制铁死亡、修复内皮屏障和调节免疫极化等多种作用机制于一体，并与 EVLP 紧密结合，可在供体肺移植前进行高效干预，显著提高移植物质量。值得注意的是，这也是继何建行团队Tubeless技术在肺移植临床应用创新之后，在移植相关基础研究领域取得的又一重要突破，体现了团队从临床技术到基础转化研究的全链条创新布局。

（1）材料制备与特性：成功制备了稳定性良好的SOD2-Fer-1@CVs，确认其球形核壳结构、膜蛋白保留及ROS触发的Fer-1精准释放功能，在体外可浓度依赖性降低炎症因子水平。

（2）内皮保护与抗炎作用：在ROS高负荷和炎症条件下，SOD2-Fer-1@CVs在肺血管内皮中高效摄取，通过中和过量ROS、抑制炎症因子转录、促进内皮迁移修复，显著减轻内皮损伤；同时抑制铁死亡，保留线粒体功能。

（3）免疫调节：促进巨噬细胞由M1向M2抗炎型复极化，减少M1驱动的内皮损害，降低促炎因子释放并提高抗炎因子表达，在巨噬细胞-内皮串扰中发挥保护作用。

（4）动物模型疗效：在大鼠肺 IRI 模型中，SOD2-Fer-1@CVs在缺血区特异积累，降低炎症浸润、水肿和肺损伤评分，改善氧合；在 EVLP 模型中，优先靶向肺血管内皮，减少灌注液中炎症因子并保留内皮完整性。在小动物EVLP联合肺移植模型，该纳米平台显著改善了移植物的氧合能力，降低了气道阻力，增加了肺顺应性，并减少了组织学损伤表现。机制研究表明，SOD2-Fer-1@CVs能够恢复内皮屏障的完整性，维持线粒体能量代谢，同时有效缓解炎症反应和氧化应激。

（5）机制验证：转录组和 qRT-PCR 分析表明，SOD2-Fer-1@CVs 同步下调炎症和细胞死亡通路，上调抗氧化和能量代谢相关基因，机制上呈现多靶点、多环节的协同调控。

（6）生物安全性：在多器官组织学、肝肾功能及血液相容性测试中均显示出良好安全性。

本研究构建的SOD2-Fer-1@CVs平台，成功将中性粒细胞囊泡的天然炎症靶向特性与ROS触发的精准药物释放机制融为一体，在肺IRI和肺移植模型中，通过协同抑制炎症、氧化应激和铁死亡，同时增强能量代谢和免疫调节，显著改善移植物功能。该策略充分利用自主研发小动物EVLP提供的时间窗口，将基础研究成果高效嵌入肺移植临床操作链条，有望拓宽边缘供体肺的使用范围、降低PGD的发生率，并为其他器官移植及复杂炎症性疾病的治疗提供可推广的解决方案。未来，结合临床级细胞囊泡生产和脂质体制备工艺，有望快速推进至临床试验阶段，推动这一“智能多机制纳米药物”联合EVLP灌注走向临床应用。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202506127

制版人：十一

参考文献

1. H.-X. Yuan, Y.-Y. Ye, P. Shen, J. Zhang, Q.-F. Meng, Y. Chen, X. Xu, X.-L. Zhang, L. Rao, Z.-J. Fan, J.-X. He. Engineering Neutrophil Vesicles for Synergistic Protection against Ischemia/Reperfusion Injury after Lung Transplant.Advanced Science. e06127. http://dx.doi.org/https://doi.org/10.1002/advs.202506127

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