Nature重磅：癌细胞劫持神经系统，诱导神经损伤，导致慢性炎症和免疫治疗耐药

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

神经周围侵犯（Perineural invasion，PNI），也叫做嗜神经侵袭，是一种病理学现象，指肿瘤细胞沿着神经周围的间隙、神经束膜或神经外膜侵袭的生物学行为。这一过程被认为是肿瘤局部侵袭和转移的途径之一，常见于多种恶性肿瘤（例如胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等），是多重癌症预后不良的公认因素，但其具体机制仍不清楚。

2025 年 8 月 20 日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy 的研究论文。

该研究发现，癌细胞会破坏神经周围的保护层（髓鞘），造成神经损伤，即癌症诱导的神经损伤（Cancer-induced nerve injury，CINI），进而引发慢性炎症，导致免疫耗竭，最终导致了对免疫疗法（抗 PD-1 疗法）产生抵抗力。而靶向 CINI 相关信号通路，能够逆转相关慢性炎症，改善癌症免疫治疗效果。

这项研究强调了探索癌症神经科学（癌症与神经系统之间的相互作用）的重要性，为癌症免疫治疗的耐药性提供了可操作的靶点。

癌症免疫疗法的发展，尤其是阻断 PD-1/PD-L1 的抗体疗法的出现，开启了肿瘤学的新纪元。然而，大多数接受抗 PD-1 治疗的患者仍然对治疗无响应。全世界的研究人员已投入大量精力来确定抗 PD-1 治疗的潜在耐药机制，包括非免疫细胞免疫调节的作用。

肿瘤相关神经（TAN）是存在于肿瘤内部或紧邻肿瘤的外周神经纤维。肿瘤侵入肿瘤相关神经，即周围神经侵犯（Perineural invasion，PNI），在许多癌症中都是公认的不良预后因素，尤其是在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）、黑色素瘤、胃癌和胰腺导管腺癌（PDAC）中。

尽管 TAN 可能通过肾上腺素能信号转导促进肿瘤进展，但 TAN 在调控抗肿瘤免疫活性方面的作用，目前仍知之甚少。关于免疫-神经-癌症之间相互关系的有限认知，与周围神经系统（PNS）和免疫系统之间双向交流的既定证据形成了鲜明对比。

健康的周围神经系统支持造血功能，调控针对感染的免疫反应，并参与免疫记忆的形成。相比之下，受损的周围神经会招募免疫细胞，例如具有免疫抑制作用的 M2 型巨噬细胞（在肿瘤进展和抗 PD-1 治疗耐药中发挥关键作用），以促进神经修复和再生。

在这项最新研究中，研究团队描绘了嗜神经性癌症（例如皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺导管腺癌）中癌细胞、TAN 和肿瘤内免疫活性之间的相互作用。

该研究从临床和机制角度揭示了神经周围侵犯（Perineural invasion，PNI）及癌症诱导的神经损伤（Cancer-Induced Nerve Injury，CINI）在抗 PD-1 治疗耐药中的作用。

该研究表明，在皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤以及胃癌患者中，肿瘤相关神经（TAN）的 PNI 和 CINI 与抗 PD-1 治疗响应不佳相关。

电子显微镜及电传导分析显示，癌细胞通过降解肿瘤相关神经（TAN）的神经纤维髓鞘结构造成神经损伤。这些受损伤的 TAN 通过自主启动 I 型干扰素（IFN-I）和白细胞介素-6（IL-6）介导的炎症反应，以促进神经修复与再生。

然而，随着癌症的发展，更多的 TAN 受损，导致癌症诱导的神经损伤（CINI）负荷增加，导致其相关炎症转为慢性炎症，并使肿瘤微环境中的整体免疫状态偏向抑制性与耗竭性。

研究团队进一步证实，靶向 CINI 通路的多环节干预可逆转其介导的抗 PD-1 耐药，这些干预包括：对肿瘤进行去神经支配、条件性敲除神经元中介导损伤信号的转录因子（例如

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1

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总的来说，这项研究表明，癌症诱导的神经损伤（CINI）及其相关慢性炎症介导了抗 PD-1 疗法的耐药机制。这些发现还可作为识别生物标志物以及开发治疗药物的基础，以克服多种癌症患者对于抗 PD-1 疗法的耐药性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09370-8