基因“胶卷”如何打开？我国科学家揭秘“放映专家”RFX5调控机制

近日，同济大学附属上海市第四人民医院教授许可、尹贻蒙，上海有机化学研究所研究员张一小，以及清华大学生命科学学院副教授陈春来团队，在国际期刊《核酸研究》发表最新合作研究成果。

他们在国际上首次从结构层面，揭示了先锋转录因子RFX5如何结合核小体并调控其状态，破解了这一“基因放映专家”打开基因“胶卷”的分子机制。

这一发现，为理解基因表达调控机制提供了关键视角，也为类风湿性关节炎、肝细胞性肝癌、胃腺癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤等相关疾病的研究与治疗奠定基础。

许可教授介绍，细胞中的基因像一本超长的“电影剧本”，而DNA就像电影里的胶卷，承载着所有剧情内容。但这条胶卷并不是摊开在桌面上的，而是被紧紧卷在组蛋白组成的“卷轴”上，形成称为核小体的结构，从而使胶卷处于一个牢固的状态。这也会让大部分剧情平时无法播放，起到保护内容并防止随意改动的作用。

但当需要播放电影的时候，需要把胶卷打开。这时有一类拥有特殊钥匙的“放映专家”，科学家称为先锋转录因子，能够先把卷在卷轴上的胶卷拉出来，为后续的“助手团队”（其他因子）创造机会，让它们进入，开始播放或者调整剧情，从而决定细胞未来的命运。

在这些“放映专家”中，RFX5是其中之一，它参与调控免疫系统中非常关键的基因开关。如果它坏了，人会得一种叫“裸淋巴细胞综合征”的严重疾病。以前，科学家知道RFX5能拉出胶卷，但它具体怎么做到，一直没有被看到。

研究团队借助冷冻电镜技术，在国际上首次捕捉到RFX5与核小体的结合画面。结果显示，RFX5的延长DNA结合域（eDBD）能精准结合核小体的SHL+2关键位置：一方面牢牢抓住DNA“胶卷”，另一方面通过Glu102位点像“小钩子”般钩住组蛋白“支架”，促使部分DNA扭转并带动外层“胶卷”从核小体脱出。这种与组蛋白直接接触的方式，被证实是RFX5发挥作用的关键，且可能为先锋转录因子的共有机制。

为验证这一发现，这个团队通过“分子剪刀”（MNase酶切）实验和“分子距离探测”（FRET）实验证实：RFX5结合后，核小体上的DNA更易被酶切、末端距离显著增大，直接证明其能将“胶卷”拉出，使基因信息处于可读取状态。

进一步研究发现，RFX5可在核小体不同位置结合，如同经验丰富的“放映专家”灵活操作；尤其在SHL+2位置时，拉出的DNA能为其他转录因子提供进入通道，助力更多基因“剧情”顺利表达。

该研究明确了RFX5的三大核心作用：精准结合核小体特定位置并稳固“开锁”、将DNA“胶卷”拉出以开放基因信息、为后续转录因子创造作用通道。

据悉，许可、尹贻蒙、张一小、陈春来为该论文共同通讯作者，同济大学薛皖强、田英，上海有机化学研究所韩瑶瑶，清华大学生命科学学院王君正为共同第一作者。