AI+蛋白质设计，开启生物工程黄金时代

蛋白质作为生命的基本构建块，其结构和功能决定了生物过程的复杂性，从细胞信号传导到酶催化反应，再到免疫响应，一切都依赖于这些分子机器的精确运作。传统蛋白质设计方法主要依赖于实验生物学的手段，例如通过随机突变、定向进化或理性设计来修改现有蛋白质的序列，以实现特定的功能改进。这种方法虽然在过去几十年中取得了显著成就，比如在开发新型酶或抗体方面，但它面临着巨大的挑战：耗时长、成本高、成功率低。通常，一个新的蛋白质设计项目可能需要数月甚至数年的实验迭代，而且由于蛋白质序列空间的巨大规模，传统方法往往只能探索其中极小的一部分。

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随着人工智能的快速发展，特别是深度学习、生成模型和强化学习等技术的兴起，蛋白质设计领域正迎来一场革命性的变革。这些AI技术不仅仅是辅助工具，而是从根本上改变了设计范式，使科学家能够从头设计全新的蛋白质，而非仅仅修改现有的模板。例如西湖大学原发杰研究员主导开发的Pinal模型，仅需通过输入简单的功能描述，比如“设计一个能高效降解塑料的酶”或“创建一个针对特定癌症靶点的抑制剂”，AI模型就能生成潜在的蛋白质序列，并在计算机模拟中验证其可行性。这种转变不仅加速了创新的速度，还降低了实验门槛，让更多研究者能够参与其中。更重要的是，AI的介入使得蛋白质设计变得更具预测性和可控性，减少了实验失败的风险。举例来说，在药物开发中，传统方法可能需要筛选数百万化合物，而AI可以直接设计出与靶点蛋白质高度匹配的配体蛋白质，从而缩短开发周期从几年到几个月，近期在

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我们先回顾一下AI在蛋白质设计中的基本原理。蛋白质设计的核心问题是逆向工程：给定一个期望的功能，如何找到对应的序列和结构。传统方法依赖于物理化学原理，如能量最小化，但AI引入了数据驱动的模式识别，通过学习海量数据来推断规则。这类似于自然语言处理中的序列建模，蛋白质氨基酸序列被视为“句子”，功能被视为“含义”。模型如蛋白质BERT或ProtGPT使用自监督学习，从无标签数据中提取特征，然后在下游任务中微调用于设计。最新模型甚至整合了多模态数据，包括序列、结构图和功能注释，实现端到端的生成。更进一步，强化学习被用于优化设计过程，其中AI代理通过模拟环境中的“奖励”函数来迭代序列，提高功能分数。这种方法在酶设计中特别有效。总之，AI的介入不仅仅是技术升级，更是范式转变，它将蛋白质设计从艺术提升到科学工程的水平。

生成式AI的基本原理是使用机器学习模型来采样潜在空间，生成符合特定分布的新样本。在蛋白质设计中，这意味着从氨基酸序列的巨大空间中抽取那些具有期望功能的序列。举例来说，在癌症治疗中，科学家使用生成式AI可以构建了类似于“GPS”系统的免疫细胞导向蛋白质TCR，这些蛋白质能够帮助T细胞精确锁定肿瘤细胞，避免对健康组织的损伤。这种设计过程可以从抗原结构，甚至自然语言提示开始，比如“生成一个针对PD-1受体的抑制蛋白质”，模型则输出多个候选序列，随后通过高通量筛选验证。

生成式AI的优势在于其巨大的规模，尤其在蛋白质设计领域：传统药物筛选可能需要物理合成数千化合物，而AI可以在虚拟环境中生成并评估数百万序列，节省时间和资源，如近期的

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AI与生物物理建模深度融合同样是近期的一大进展。生物物理学提供蛋白质行为的基础原理，如热力学稳定性和动力学折叠路径，而AI通过机器学习增强这些模型的预测与实验匹配的程度。例如，AI模型现在能够模拟蛋白质在不同环境下的构象变化，预测序列修改对折叠能量的影响，避免设计出不稳定的蛋白质。这种融合的核心是多尺度建模。关键创新包括物理信息神经网络（PINNs），这些模型在计算时嵌入物理方程，确保生成的蛋白质遵守自然法则。这种融合还考虑了蛋白质的动态变化，模拟蛋白的运动模式，设计时考虑蛋白的复杂构象集。总体上，生物物理和生成式AI的融合标志着蛋白质设计从经验向精确科学的转变，进一步推动了从医疗到工业的广泛应用。

生成式AI的早期模型倾向于生成相似的序列，但通过引入扩散模型和提高设计温度，AI现在能探索更广阔的设计空间，生成创新结构。这些创新在化学中也有应用，比如说在2025年6月的

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生成式AI将蛋白质设计从试错转向智能优化，推动制药行业向AI驱动的未来转型。我们可以看到生成式AI如何整合多源数据，并形成一个闭环系统。模型如ProtDiff或EvoDiff使用扩散过程逐步添加噪声然后去噪，生成从随机序列到功能蛋白质的路径。结合多目标优化方法，生成式AI可以同时考虑稳定性、溶解度和活性，通过帕累托最优方法来选择最佳候选蛋白。在未来，生成式AI将与实验自动化结合，形成机器人实验室，其中AI设计序列，机器人合成并测试，实现全自动化循环。这将进一步加速药物发现，潜在地解决如阿尔茨海默病这样的顽疾。

尽管成就显著，AI在蛋白质设计中仍面临挑战，如模型泛化性差，无法处理未出现过的功能等。同时，实验验证的瓶颈仍是一大考验。未来，AI将进一步整合多模态数据，包括动态模拟数据和实验的实时反馈，实现更稳健精准的设计。展望2025年后，AI将驱动个性化医学和合成生物学革命，重塑药物发现和蛋白质工程，开启生物工程的黄金时代。

本文作者：何欣恒

作者简介：何欣恒，博士，临港国家实验室，研究方向为计算生物学与结构生物学。

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