Nature子刊！AI突破设计肽类药物，针对以前无法治疗的蛋白质，有望开发亨廷顿舞蹈症新疗法！

在药物研发领域，针对“难成药靶点”开发药物一直是难题。

由于失败风险极高，需要巨大的资金和时间投入，许多公司倾向于优先选择“低垂果实”，即更容易成药的靶点，导致许多疾病无药可医。

近日，一项发表在Nture Biotechnology的 开创性研究中 ，来自 麦克马斯特大学、杜克大学和康奈尔大学团队的 研究人员推出了一种名为PepMLM的AI工具。

该成果通过AI可以设计多达 40 个50 个氨基酸长度，无需结构输入即可结合与亨廷顿舞蹈症、病毒感染、白血病等被认为的“不可成药靶点”。

这一突破可能会为长期抵制传统药物开发的疾病带来新的治疗方法，包括某些癌症、脑部疾病和病毒感染。

团队表示：这是首批可以直接从蛋白质序列设计此类分子的工具之一。它为开发新疗法的更快、更有效的方法打开了大门。

仅通过序列设计肽类药物

当前，药物的治疗药物的开发在很大程度上依赖于靶点结构，再开发针对性的小分子药物。

这些基于小分子的方法都需要找到能够与靶点相结合的点位或者口袋。

但对于“不可成药靶点”而言，这些结合点位基本上就不存在，且没有稳定的结构，也就导致针对这些病症的药物非常少。

针对这一情况，有望通过使用PepMLM 设计肽结合剂来改变游戏规则。

简单而言，PepMLM 代表多肽掩蔽语言模型，由蛋白质语言模型ESM-2微调而来，为设计线性肽结合剂提供了一个可访问的框架。

通过对大约 10,000 个肽-蛋白质序列对上进行训练，该模型将掩蔽肽序列连接到靶蛋白的 C 端。该模型的任务是通过生成新的肽结合剂来“揭露”隐藏的序列。

这些设计好的肽类药物会粘附在与疾病相关的蛋白质上，阻断治病蛋白功能，干预疾病进程。

PepMLM模型的架构

这项创新使研究人员能够靶向更广泛的疾病相关蛋白质，包括那些以前被认为“不可成药”的蛋白质。

在生成肽类药物时， PepMLM的命中率明显优于当前最先进的蛋白质生成模型RFdiffusion。

RFdiffusion 根据来自蛋白质数据库 （PDB） 的结构信息进行训练，由 2024 年诺贝尔化学奖获得者、华盛顿大学蛋白质设计研究所所长 David Baker 实验室开发。

以ipTM 作为参照下，PepMLM的命中率为38%，RFdiffusion的命中率为29%！

虽然 AlphaFold 是一项重大突破，但它在处理缺乏稳定结构的蛋白质时存在局限性。PepMLM 解决了这一差距，扩大了AI在药物发现中的潜力。

此外，PepMLM 设计出的肽在多个疾病相关受体靶标上实现了纳摩尔结合亲和力，包括急性髓系白血病的关键标志物 NCAM1 和多囊卵巢综合征的调节因子 AMHR2。

在另一项实验验证中，研究人员还将 PepMLM 生成的肽融合至 uAb （可招募 E3 泛素连接酶）结构域，实现对亨廷顿病相关蛋白 MSH3 和突变型HTT的降解。

实验结果表示，多个候选物显著 分解有毒蛋白质， 降低靶蛋白水平，且在多种细胞系中有效。

图：使用PepMLM衍生的uAb在体外降解亨廷顿病驱动蛋白

也就是说，PepMLM设计的肽可以对癌症、单基因遗传病、 甚至活病毒感染都有广阔的前景。

未来的方向和影响

这一突破对制药行业和医学研究具有重大影响。

它为治疗长期抵制传统药物开发方法的疾病开辟了新的可能性，有可能加速针对多种疾病的新疗法的发现。

该研究的资深作者、现任宾夕法尼亚大学教员 Pranam Chatterjee 博士解释说：“PepMLM 通过仅使用蛋白质的氨基酸序列设计肽结合剂来改变游戏规则”。

团队表示，PepMLM 受到了学界的认可，自去年公开发布以来，平均每月下载量约为 600 次。

线上版本中，只需要研究人员输入目标蛋白质序列即可产生肽类粘合剂。

研究团队已经在研究下一代人工智能算法，例如 PepTune 和 MOG-DFM，以增强这些肽在体内的稳定性、靶向和递送。

未来，团队希望打造“一个通用的、可编程的肽治疗平台——一个仅从序列开始就能够设计出治疗性药物的平台。

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