Immunity丨移植野生菌群的实验鼠：打造更接近人类的免疫研究新模型

撰文丨易

哺乳动物与复杂的微生物群在长期的共生关系中共同进化，这些微生物群深刻影响着宿主的生理机能，尤其是免疫系统的发育和功能。然而，现代实验室小鼠（lab mice）在无特定病原体（SPF）环境中饲养，其微生物群组成与野生小鼠存在显著差异，导致其免疫反应更接近人类新生儿而非成人，这限制了其在转化医学研究中的应用价值。已有研究表明，将野生小鼠的微生物群移植到实验室小鼠中，可显著增强后者对人类免疫反应的模拟能力。但此前的方法（如反复暴露于特定病原体或与宠物店小鼠共饲养）存在操作复杂、微生物群不稳定等问题。为此，本研究团队通过胚胎移植技术，将C57BL/6小鼠胚胎植入野生小鼠子宫，培育出携带野生微生物群的小鼠品系（wildling mice），其兼具实验室小鼠的遗传可控性和野生小鼠的复杂微生物群。然而，这种模型的长期稳定性、微生物群动态变化及其免疫表型的可转移性尚未明确。

近日，美国国立卫生研究院Barbara Rehermann在Immunity期刊发表题为Naturalized immune responses are stable over years in a colony of laboratory mice with wild-derived microbiota的研究论文，通过长达5年的追踪证实，移植野生小鼠微生物群的实验室小鼠（wildling mice）能稳定维持更丰富的肠道菌群多样性，并表现出更强的髓系和适应性免疫应答，其免疫特征可通过共饲养转移至普通实验室小鼠，为改进临床前研究模型提供了可靠方案。

作者 通过长达5年的纵向监测，全面评估了wildling小鼠的微生物群稳定性及其免疫表型特征。 以 16S rRNA和ITS基因测序对2019—2023年间采集的203只wildling小鼠和153只实验室小鼠的粪便样本进行 微生物群分析 ，并计算α多样性（Chao1指数、逆辛普森指数）和主成分分析（PCA）。 结果显示， wildling小鼠 的菌群 α多样性显著高于实验室小鼠，且菌群组成在5年内保持高度稳定。PCA 分析 显示，wildling小鼠的粪便样本始终独立聚类，与实验室小鼠明显分离，表明其微生物群落结构具有更强的抗扰动能力。尽管厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidota）在两类小鼠中均为优势菌门，但野生化小鼠中这两个菌门的相对丰度显著更低 ， 而变形菌门（Proteobacteria）、微小杆菌门（Patescibacteria）、疣微菌门（Verrucomicrobiota）等低丰度菌群的比例显著增加 ， 表明野生菌群具有强大的生态弹性。此外，真菌群落分析显示，wildling小鼠的肠道真菌多样性显著低于实验室小鼠，且以单一优势菌Kazachstania pintolopesii为主，这可能与其野生来源的特定微生物选择压力有关。

在免疫表型方面，wildling小鼠表现出显著的髓系细胞扩增和淋巴系细胞功能增强。流式细胞术分析显示，其脾脏中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞数量较实验室小鼠增加，而肺和肝脏中不仅髓系细胞增多，淋巴系细胞（如记忆T细胞）数量也显著增加。NK细胞功能分析表明，wildling小鼠的NK细胞中成熟 亚群 KLRG1 + 比例显著升高，且脱颗粒能力（CD107a表达）和IFN-γ分泌水平增强，提示其天然免疫应答更为活跃。B细胞亚群分析发现，wildling小鼠的滤泡B细胞、记忆B细胞和浆细胞比例显著增加，同时血清抗体水平升高，表明其体液免疫应答更为成熟。T细胞分析进一步揭示，wildling小鼠的效应记忆T细胞（CD44 + CD62L − ）比例显著扩增，且在PMA/离子霉素刺激下可产生更高水平的IFN-γ、TNF-α等促炎细胞因子，显示其适应性免疫应答更为强效。这些免疫特征在5年随访期内保持高度稳定，且不受短暂菌群波动或饲养条件的影响，证实其表型由稳定的微生物-宿主互作驱动。

为验证wildling小鼠在转化研究中的价值， 作者 采用两种临床前模型评估其免疫反应。在CD28超激动剂TGN1412模型中，wildling小鼠重现了人类 “ 细胞因子风暴 ” 反应（TNF-α和IFN-γ分泌显著增加），而实验室小鼠仅表现为调节性T细胞扩增，与人类反应不符。在LPS内毒素血症模型中，wildling小鼠对抗TNF抗体治疗无反应，与临床观察一致，而实验室小鼠则可通过抗TNF治疗显著提高生存率。这些结果证实，wildling小鼠的免疫反应模式更贴近人类，能够弥补传统实验室小鼠在转化研究中的局限性。

最后，作者还 通过交叉哺育和共饲养实验，揭示了微生物群对免疫表型的决定性作用。当wildling幼鼠由实验室母鼠哺育时，其肠道菌群多样性显著降低，免疫表型（如髓系细胞数量、记忆T细胞比例）完全转变为实验室小鼠模式；反之，实验室小鼠通过共饲养或由wildling母鼠哺育，可逐步获得wildling的典型免疫特征，且菌群组成趋近wildling小鼠。 此外 ，成年实验室小鼠仅需4周共饲养即可实现免疫表型的完全转化，表明微生物群对免疫系统的调控不仅限于发育早期，成年个体仍具有可塑性。这一发现为利用wildling模型进行机制研究（如基因编辑小鼠的微生物群移植）提供了重要技术支持。

综上所述，本研究首次对携带天然微生物群的C57BL/6小鼠品系（野生化小鼠）进行了微生物群与免疫表型的长期稳定性评估。结果表明 野生化小鼠的肠道细菌微生物群在5年内持续保持更高的α多样性和物种丰富度，其稳定性显著优于实验室小鼠；这些小鼠的髓系细胞数量在各器官中均有所增加，自然杀伤细胞、B细胞和T细胞的活化与功能增强，且该免疫表型可通过共饲养转移至实验室小鼠。在两项临床前模型中，其免疫学指标在整个观察期内均保持稳定。这些结果系统证明了携带野生微生物群的C57BL/6小鼠品系可长期维持稳定的菌群-免疫互作特征，其增强的天然和适应性免疫应答、对人类临床反应的精准模拟，以及表型的可转移性，使其成为免疫学研究和药物开发的理想标准化平台。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.004

制版人： 十一

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