Nature | 赵扬等借助细胞因子受体非天然配对机制扩展受体谱，重塑T细胞命运

癌症免疫疗法涵盖多种策略，其中工程化T细胞疗法（如CAR-T）在恶性血液肿瘤中取得了突破性进展，但在实体瘤中的疗效仍然有限，临床响应率极低。细胞因子–JAK/STAT信号通路通过受体二聚化调控基因表达，在T细胞功能调节中发挥核心作用。例如，IL-2通过JAK1–JAK3异源二聚体激活STAT5磷酸化，是过继性T细胞治疗中最常用的细胞因子，但疗效低和毒性问题限制了其应用。因此，探索替代性细胞因子信号有望更好地辅助T细胞治疗。

2024年， 赵扬博士 及其所在团队在 Nature Biotechnology 上报道在CAR-T细胞中表达传统上被视为免疫抑制因子的IL-10，能够有效重启T细胞代谢并增强CAR-T细胞的效应功能 （ 详见BioArt报道 ： ）【1】。该技术已进入多项临床转化研究并取得积极进展， 提示非常规细胞因子–受体信号仍蕴藏着巨大的应用潜力 。 天然细胞因子通过特异性受体驱动免疫细胞进入不同功能状态，其功能在进化过程中被优化以维持免疫稳态，但并非针对临床治疗设计。目前虽已鉴定约40种JAK/STAT相关受体，但因内源性表达受限及体内多效性，迄今仅有少数用于T细胞治疗。

基于上述问题，斯坦福大学 K. Christopher Garcia 与 Anusha Kalbasi 教授团队（ 赵扬博士 为第一作者）于2025年8月13日在 Nature 发表题为 Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states 的突破性研究【2】。

该团队此前利用酵母展示文库开发了基于IL-2的细胞因子–受体正交系统，通过正交IL-2配体诱导正交IL-2Rβ与内源γ链形成异源二聚体，从而可控地激活下游信号通路【3,4】。在此基础上，研究团队保留正交IL-2Rβ的胞外结构域，将胞内结构域替换为其他细胞因子受体的信号结构域，使γ链共享受体成为可编程的信号平台(图a)。系统测试涵盖了天然γ链激酶配对受体（IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-21R）、非天然激酶配对受体（IFNAR2、IFNGR1、IFNLR1、IL-10R1、IL-20R、IL-22R）以及同源二聚体类受体（GCSFR、EPOR）(图b)。结果显示， 正交IL-2结合可诱导正交嵌合IL-2Rβ（JAK1/2）与内源γ链（JAK3）形成最佳空间构型，精确激活STAT信号(图c)。天然γ链配对受体几乎完全复制了天然STAT信号与转录程序；非天然配对受体也可在T细胞中极大程度还原原受体信号，而激酶配对一定程度上影响STAT信号谱，JAK3相比TYK2对STAT的选择性更低。

将这些正交嵌合受体导入抗原特异性T细胞后，几乎所有构型均表现出不同程度的抗肿瘤活性。单细胞测序显示，多种正交受体可将T细胞重编程为独特的天然或合成表型。 值得注意的是，正交GCSFR可诱导T细胞分化为髓系样细胞， 这些细胞同时表达Mac-1、CD14、CD64、Ly6G等髓系标志物以及CD8。进一步研究发现，正交GCSFR转导的T细胞不仅能够吞噬李斯特活菌并具备部分抗体依赖性细胞吞噬功能，还保留着强大的肿瘤杀伤能力。相比之下，髓系转录因子过表达仅能诱导极弱的髓系表型，证明细胞因子受体具有强大的重编程能力。 本研究首次证实成熟T细胞的可塑性，并揭示了细胞因子受体的重编程潜能。

此外， 约80%的正交IL-4R转导T细胞展现出二型细胞毒性T细胞基因表达特征，高效驱动T细胞向II型分化 ， 诱导IL-4、IL-5、IL-13分泌及GATA3高表达，并在异种移植模型中增强抗肿瘤活性。这种II型细胞的直接抗肿瘤作用依赖GATA3而非II型细胞因子分泌。研究还鉴定出多种具有显著抗肿瘤潜力的受体，其中正交IL-22R表现最为突出，其天然受体通常在内皮细胞中表达。正交IL-22R可驱动T细胞同时高度激活STAT1、STAT3、STAT4和STAT5，在肿瘤和淋巴结中生成具经典记忆表型的干细胞样T细胞。ATAC测序分析显示，这类细胞在记忆相关染色质区域开放，而耗竭相关基因TOX的染色质关闭。其抗肿瘤作用可能依赖于BACH2上调，通过与AP-1竞争结合位点防止T细胞终末分化。 工程化的正交IL-22R表达型CAR-T和TCR-T细胞在多种肿瘤模型（黑色素瘤、白血病、淋巴瘤）中均展现出极强的扩增能力、持久性和肿瘤清除效果。

综上所述，本研究实现了以γ链为共享信号平台的多维可编程调控，证明γ链可与非天然受体形成功能性配对，显著扩展了JAK/STAT信号激活谱，突破了天然受体表达受限与多效性的瓶颈。该平台可实现T细胞向特定功能状态和谱系分化，为工程化细胞治疗和免疫重编程提供了全新的设计思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09393-1

制版人： 十一

参考文献

1. Zhao, Y. et al. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases.Nature Biotechnology42, 1693-1704 (2024). https://doi.org:10.1038/s41587-023-02060-8

2. Zhao, Y. et al. Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states.Nature(2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09393-1

3. Sockolosky, J. T. et al. Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes.Science359, 1037-1042 (2018). https://doi.org:10.1126/science.aar3246

4. Zhang, Q. et al. A human orthogonal IL-2 and IL-2Rβ system enhances CAR T cell expansion and antitumor activity in a murine model of leukemia.Sci Transl Med13, eabg6986 (2021). https://doi.org:10.1126/scitranslmed.abg6986

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