赵国屏、邓子新、钱旭红、张克勤点评｜“阿维菌素产学研国际联盟”在Nat Biotech发表重要成果

2025年8月15日，“阿维菌素产学研国际联盟” （以下简称联盟）核心成员：中国科学院微生物研究所王为善研究员团队与华东理工大学张立新教授团队、中国农业科学院植物保护研究所李珊珊研究员团队、以及河北兴柏药业合作在线发表了

Nature Biotechnology

合作团队进一步开发出专一的、拥有自主知识产权的高纯度生产菌株，其发酵产量达到8.4 g/L（120吨规模），柏威霉素系列衍生物也在持续研发中。

目前，柏威霉素正在国内外同步申报农药登记证。我国每年因线虫病害造成的经济损失高达800亿元，柏威霉素作为拥有自主知识产权的专杀线虫生物农药，对保障农业生产具有重要意义。

只在中国生产的阿维菌素类原料药是由微生物发酵生产的高效低毒生物杀虫剂，对保证我国粮食、农产品安全、畜牧业和医药健康具有重大意义，2亿非洲人也因中国生产的阿维菌素原料药而幸免河盲症。

2024年，阿维菌素全球市场已达13.71亿美元。另外，阿维菌素类新型药物伊维菌素和多拉菌素全球需求增长迅猛，2024年全球市场规模分别高达33.3亿美元和1.34亿美元。

阿维菌素科研攻关的难点在于大规模产业化，中国的高校院所和企业科研人员密切合作，优势互补，最终实现了阿维菌素的高效生物合成，从而大幅度提高了底物利用率、目标产物得率和反应器时空产率，实现了掌控自主知识产权和全球范围产业化，对于提升我国阿维菌素生产企业整体技术水平起到了很好的引领作用。

为进一步聚合行业产学研单位在科研、技术、资金、服务等方面的优势资源，共同促进微生物源生物农药和医药产业的发展，提升产业创新水平和竞争力，带动生物农药的推广应用, 联盟启动仪式于2018年10月12日在青岛隆重举行。

联盟的成立得到了国内外学术界的关注和祝福，特别收到了曾为阿维菌素产业化做出过杰出贡献的德高望重的三位前辈（浙江工业大学沈寅初院士、中国农业大学李季伦院士以及诺贝尔奖获得者、中国工程院外籍院士、日本科学家大村智教授）的贺信。他们传达了学术前辈们对联盟正式成立热烈而美好的祝福、殷切的期望和深情的鼓励。北京化工大学谭天伟院士和华东理工大学张嗣良教授等专家、学者、企业领导上台共同按下启动球，一起见证了联盟的启动。

联盟集结了生物反应器工程、微生物代谢、微生物资源前期开发、分子反应动力学、农业微生物学共5个国家重点实验室，1个国家生化工程研究中心和1个省部级微生物活性产物工程研究中心，还有阿维菌素发酵行业内的多家龙头企业，针对阿维菌素耐药性机制、衍生物生成原理以及智能化高效生产的策略等行业巨大需求展开联合攻关。美国默克公司于上世纪80年代率先将阿维菌素推向市场。

为满足我国农业需求，沈寅初院士和李季伦院士同步在国内展开相关研究，并分别在1999年和2006年两次获得国家科技进步二等奖，支撑了四家龙头企业的产业化和成功上市。联盟共同主席张立新教授组建攻关团队，利用合成生物学技术实现阿维菌素生物制造的最高产量（9.3 g/L），该技术转移到三家龙头企业（威远生化、河北兴柏药业、齐鲁制药），2016年联合获得国家科技进步二等奖，2020年在Nature Biotechnology发表长篇科研论文（doi：10.1038/s41587-019-0335-4），同时申请了包括PCT在内的多项专利，近三年新增销售额达25.8亿元，新增利润6.22亿元。

在这项研究中，张立新教授组织团队（包括中科院微生物所王为善研究员、中国农业科学院植物保护研究所李珊珊研究员、华东理工大学张敬宇副教授等）与企业合作，开发了一套普适性重编程工程策略（图1）：首先，基于对链霉菌群体感应控制系统多样性及其信号传导过程的认识，开发普遍适用于该物种的正交、多路人工动态控制系统SMARTS智能体。然后，利用链霉菌次级代谢共性特征，提出了一套多靶点适配原则与标准化工作流程。利用该适配原则，开发了新型抗线虫药物柏维菌素的阿维链霉菌高产菌种，并在120-m3的工业发酵规模下实现了高效生产。该技术体系将为链霉菌次级代谢药物的高效生物制造提供核心支撑。

近年来，中国科学家曾在Nature Biotechnology期刊上发表了三篇微生物合成领域的研究长文，都来自同一个团队，这也是该团队获2016年度国家科技进步二等奖“阿维菌素的微生物高效合成及其生物制造”项目的进一步提升。

图1 链霉菌高产菌种重编程技术体系

基于以上积累，联盟目前正在聚焦新型阿维菌素类药物伊维菌素（Ivermectin）、多拉菌素（Doramectin）、依立菌素（Eprinomectin）、米尔贝霉素（Milbemycin）、莫西菌素（Moxidectin）等进行生物制造技术创新，力争抢占该类药物生物制造的制高点。阿维菌素类原料药智能生物制造的成功范例也将为我国其它活性天然产物智造、品种改良和节能减排、产业化升级提供有益的理论、思路和方法。

赵国屏院士点评

合成生物学是以工程化的思维认识生命体系，为我们对生命本质的理解提供了新的视角。合成生物学研究的一个重要方向，是“将生命过程作工程化设计重构”—“建物致用”赋能生物工程—特别是代谢工程，实现对复杂系统有效且可复制的定量控制，被认为是引领下一次产业革命的关键技术之一。

工业微生物由于“底盘”类型和代谢产物的多样性以及调控网络的复杂性，常被视为难以实现“通用化”改造。因此通过系统生物学研究，以合成生物学思路理性设计超越自然的人工调控元件/模块，是实现工程化改造工业微生物的重要途径。张立新、王为善和李珊珊研究团队基于对链霉菌特有群体感应系统的进化分析，发现虽然链霉菌群体感应信号多样，然而趋异进化的受体蛋白却趋同识别同一DNA结合位点。利用这一新认识开发普遍适用于该物种的动态多路人工控制系统（SMARTS），可在多种链霉菌中动态响应不同的群体感应信号，并辅以多靶标适配策略实现了新型抗线虫药物柏威霉素和抗肿瘤药物表柔比星的高效生产，且在产业化应用中保持鲁棒性。该工作系统认识链霉菌群体感应，总结进化的个性与共性，人工构建一套使二者协同的使能工具，实现在不同菌种中的“通用性”应用。

尽管工业微生物“黑箱”难以被彻底认识，但生物进化的规律往往存在可预测性，可被研究人员进一步挖掘，进化为合成生物学提供“设计蓝图”，而合成生物学为进化提供“验证平台”，该工作通过对进化这一底层规律的认知，形成了次级代谢多目标协同重编程的原创技术体系，体现了进化认识与合成生物学研究理念相结合的应用潜力，为推动工业微生物从“致知”到“致用”的研究提供了借鉴。

邓子新院士点评

细菌群体感应系统作为一种单细胞生物个体之间发生协同性群体行为的调控模式，是近年来微生物学领域的重大发现之一。链霉菌属群体感应系统普遍性的调控了次级代谢的开启，然而对该物种群体感应的认识仅是冰山一角。因此，研究链霉菌群体感应系统不仅有助于理解次级代谢产生规律，还将指导动态控制系统重构及其高产菌株开发。张立新、王为善和李珊珊研究团队发现链霉菌群体感应受体蛋白与结合启动子进化的趋同性，基于这一新认识开发普遍适用于该物种的动态多路人工控制系统（SMARTS）。通过巧妙的合成生物学电路设计，克服链霉菌群体感应信号瞬时性开启的难题，且正交的控制与次级代谢高产的多个靶点而不与链霉菌本源网络串扰。利用SMARTS与多靶点适配原则实现了新型抗线虫药物柏威霉素和抗肿瘤药物表柔比星的高效生产，特别是推动了柏威霉素的产业化应用。该工作从底层基础认识到创新技术再到产业化应用，开发人工链霉菌群体感应系统，服务于链霉菌高产菌株开发，是我国链霉菌来源的药物高效生物制造的成功实践。

该工作是继经典革兰氏阴性菌和阳性菌的群体感应研究后，对链霉菌这一重要微生物来源药物物种群体感应的系统认识，并基于全新认识，开发的人工多路动态控制系统，实现在不同链霉菌的即插即用和正交控制，是赋能链霉菌次级代谢药物高效生物制造理想工具。该工作同时也为其它天然信号系统的工程化开发提供借鉴。

生物制造推动了全球新一轮科技革命与产业变革，其中微生物来源药物的生物制造已成为各国科技竞争的战略制高点之一。微生物天然产物农药因其生物活性强、靶向性高及环境兼容性优良，作为绿色农药的重要组成部分，在保障国家粮食安全和农产品质量安全方面具有重要意义。链霉菌作为天然产物农药的关键生产菌株，长期面临发酵效价低、靶点改造效率不足及菌株优化试错率高等挑战。因此，建立一种普适性的链霉菌多靶点协同高产改造策略显得尤为重要。

钱旭红院士的点评

针对上述问题，张立新、王为善、李珊珊等基于对链霉菌代谢调控规律的系统认知，开发了一种适用于该物种的动态多路人工控制系统（SMARTS），并据此构建了链霉菌多靶点协同优化的高效菌株改造策略。该策略成功实现了新型抗线虫药物柏威霉素及抗肿瘤药物表柔比星的高产菌株构建，其中柏威霉素已实现规模化生产（规模达120吨，产量8.4 g/L）与大田实验应用。

绿色农药的大规模推广依赖于高效的量产能力。如何实现农用天然产物的高效生物制造，成为亟待解决的问题。该研究为这一问题提供了可借鉴的解决方案。具体而言，研究团队通过人工控制系统对菌株进行智能重编程，实现了菌株的智能可控性，并与生产工艺高度匹配。由此，开创了智能控制人工重编程技术与生物制造过程相结合的新路径，为链霉菌天然产物农药的高效生物制造及创新应用提供了切实可行的“智能制造”方案。

张克勤院士的点评

合成生物学通过将生物系统转化为可编程的细胞工厂，将代谢工程从试错式改造升级为理性设计与智能优化的精密科学，多靶点适配是合成生物学从改造“单个零件”迈向构建“复杂机器””乃至“智能系统”的必由之路。张立新、王为善和李珊珊研究团队开发普遍适用于链霉菌属的动态多路人工控制系统（SMARTS），进一步基于次级代谢的共性规律，开发多靶点适配原则和标准化工作流程，首先多目标优化直接参与合成机器构成及其分流的靶标，实现多酶高效协同生产；然后进一步适配支撑次级代谢合成的相关靶点，实现新型抗线虫药物柏威霉素和抗肿瘤药物表柔比星的重编程生产。值得一提的是，在工业级别的放大生产中，SMARTS与多靶点适配原则仍能动态同步开启并协同控制多个与高产相关的靶点，精准控制代谢通量，提升了工业链霉菌的鲁棒性与稳定性。

微生物来源药物的高产往往需要多轮迭代，且易陷入局部最优的困境，传统代谢工程往往采用经验驱动的“高、中、低”组合试错，该工作引入工程学“多目标优化”的适配策略，实现多个靶点更精细的组合，从而使其协同一致的为次级代谢生产服务。该工作为其它复杂天然产物药物的适配工程提供理论指导与技术支撑，也将推动定量合成生物学指导下高产菌种开发的发展。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02762-1

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