破局EGFR突变NSCLC肝转移困局：埃万妥单抗联合方案一线获批，高危亚组迎来生存新希望

*仅供医学专业人士阅读参考

埃万妥单抗联合方案中国获批，为肝转移患者带来显著生存获益

近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）及单克隆抗体等靶向治疗药物的快速发展与应用，显著改善了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存时间和生存质量。肝转移作为常见远处转移部位，其预后相对较差，是晚期NSCLC治疗中的难点和重点，亟需更有效的系统性治疗方案来改善患者生存结局。

近期，基于关键性III期MARIPOSA研究[1]，埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI兰泽替尼方案已在国内正式获批用于一线治疗携带EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。尤其值得关注的是，该联合方案在临床研究中显示出对包括肝转移在内的不同转移灶的显著抗肿瘤活性。这种基于强效双靶点机制（EGFR+MET）的系统性治疗策略，为克服肿瘤异质性、延缓耐药、特别是改善肝转移患者这一高风险群体的临床结局提供了新的希望。值此契机，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院赵军教授及四川大学华西医院黄媚娟教授就NSCLC肝转移治疗现状、最新研究数据及未来探索方向等话题展开深入探讨，本文特此整理精华内容，以飨读者。

医学界：肝脏是EGFR突变晚期NSCLC患者常见的内脏转移部位，患者通常预后不佳。能否请您简单谈谈此类患者的诊疗现状？在您的临床实践中，是否遇到过此类患者？能否请您分享一下典型病例以及治疗感受？

赵军教授

肝脏是EGFR突变晚期NSCLC患者常见的内脏转移部位之一，发生概率约13.4%-22%[2]，相较于脑转移、骨转移等，肝转移患者预后更差。从既往数据看，未靶向治疗时代肝转移患者中位总生存期仅约3个月，与中枢神经系统（CNS）转移相比，肝转移患者的死亡风险高53%[3]。即便在靶向治疗时代，其仍是预后不良的独立危险因素。肝脏血供丰富且作为解毒器官，其独特的微环境可能导致肿瘤异质性增加，部分患者肺部病灶控制良好时，肝脏转移灶可能因出现新发基因变异（如伴随基因或小细胞肺癌转化）而快速进展。我们在临床诊疗中曾见过一例EGFR敏感突变NSCLC患者，肺部病灶经治疗后达到完全缓解，但肝转移灶短期内明显增大，穿刺活检证实已转化为小细胞肺癌（SCLC），此时治疗需兼顾SCLC方案，但患者总体生存期（OS）仍较短，远不如一般人群。这类病例提示，肝转移不仅是复发的“预警信号”，更可能伴随分子机制改变，需动态监测并及时调整策略。

近年来，随着EGFR-TKI（如一代吉非替尼、三代奥希替尼、阿美替尼等）的应用，EGFR突变患者整体生存显著改善，但肝转移亚组的疾病进展风险仍较高，如何优化这部分患者的治疗仍是临床难点[4]。目前国内外指南推荐EGFR敏感突变患者一线优先使用EGFR-TKI，但针对肝转移等高危人群的具体策略仍需更多探索。目前的探索方向包括联合治疗，如FLAURA2研究探索了化疗联合靶向[5]，MARIPOSA研究则探索了EGFR/MET双抗联合EGFR-TKI[1]，此外，局部治疗（如射频消融、立体定向放疗）等的价值同样有待进一步验证。总体而言，临床亟需探索更加积极有效的治疗方案，更好地改善晚期EGFR突变NSCLC肝转移患者的生存预后。

医学界：基于III期MARIPOSA研究，埃万妥单抗联合兰泽替尼已在中国大陆获批用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗。该研究中，肝转移作为高风险特征亚组显示出获益。能否请您结合肝转移亚组数据，分析该方案在此类患者中的疗效优势及其对临床实践的意义？

赵军教授

对于携带EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线治疗标准已从传统的化疗方案转变为靶向治疗，其中第三代TKI奥希替尼成为了主流，但部分伴高危因素的患者，如TP53共突变、脑或肝转移患者，其临床预后往往较差。MARIPOSA研究采用三臂设计，旨在对比埃万妥单抗+兰泽替尼与奥希替尼单药在EGFR经典突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效及安全性，并在第三组中设置了兰泽替尼单药治疗组，以期更好地评估联合治疗方案中各成分的疗效贡献[1]。在意向治疗（ITT）人群中，共有136名患者（16%）在基线时出现肝转移，其中埃万妥单抗+兰泽替尼组64例，奥希替尼组72例。埃万妥单抗+兰泽替尼组患者的中位PFS为18.2个月（95%CI，13.1个月-不可估计），奥希替尼组为11.0个月（95%CI，7.4个月-12.8个月），HR为0.58（95%CI，0.37-0.91，P=0.017）。

基于III期MARIPOSA研究的深入分析，埃万妥单抗联合兰泽替尼展现出显著的临床价值，成为EGFR突变晚期NSCLC人群中目前唯一*取得肝转移亚组PFS显著获益的联合治疗方案。肝转移作为预后不良的独立因素，联合方案将此类患者的中位PFS显著提升，获益幅度甚至优于整体人群，凸显了联合疗法对肝转移人群的优势。值得注意的是，临床观察发现合并腹腔积液（腹水）的患者的疗效同样良好，这一现象在PAPILLON研究中得到佐证，研究证实埃万妥单抗联合化疗可显著降低EGFR ex20ins突变患者腹部转移发生率（5.2% vs 18.7%）[6]，提示埃万妥单抗联合疗法能够有效预防腹部转移的发生。

对临床实践而言，这些数据为肝转移患者确立了一线治疗新标准。考虑到不少晚期EGFR突变NSCLC患者存在高风险特征（如肝转移、脑转移或TP53共突变），治疗决策需优先进行风险分层评估。对于肝转移患者，联合方案可作为首选，尤其当合并其他高风险因素时获益可能更为显著。值得注意的是，该联合方案的中国大陆上市申请近日已获批，有望给更多患者带来获益。未来需进一步探索肝转移患者的生物标志物细化分层、联合方案与局部治疗（如立体定向肝放疗）的整合策略，以及耐药后治疗序列的优化，从而构建更完善的高危患者全程管理路径。

医学界：埃万妥单抗联合方案在多项研究中均展现出优异的结果，能否请您介绍一下埃万妥单抗联合方案是如何取得如此优异的疗效？

黄媚娟教授

埃万妥单抗联合方案在EGFR突变晚期NSCLC治疗中取得的显著疗效，源于其独特的多靶点协同作用机制、对耐药通路的有效抑制、以及深度分子缓解能力的综合效应。

从药物机制层面分析，埃万妥单抗作为EGFR/cMET双特异性抗体，能够通过三重机制协同发挥抗肿瘤作用[7,8]：其一，可通过阻断EGFR和MET配体结合，直接抑制下游信号通路激活，并诱导受体泛素化降解；其二，临床前研究已证明埃万妥单抗结合可触发EGFR和cMET受体降解；其三，通过Fc段介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应，招募单核细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞（NK细胞）浸润肿瘤微环境，重塑抑制性免疫微环境。这种免疫调控特性可能促进免疫记忆细胞的形成，进而产生“免疫拖尾效应”，即使治疗终止后，免疫系统仍可持续识别并清除残留肿瘤细胞，为患者实现长期无进展生存甚至潜在临床治愈提供了理论依据。

值得注意的是，埃万妥单抗联合方案（如与第三代TKI兰泽替尼或化疗联用）在高风险亚组中表现尤为突出，其核心在于实现快速且深度的分子层面缓解：MARIPOSA研究显示，基线伴肝转移的患者接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗，中位PFS较奥希替尼单药显著延长。此类患者肿瘤负荷高、异质性强，传统TKI疗效有限，而联合方案能够实现更加有效的缓解。

医学界：展望未来，您认为未来还有哪些值得探索的方向可进一步改善EGFR突变伴肝转移晚期NSCLC患者的生存获益？

黄媚娟教授

基于当前埃万妥单抗联合方案在EGFR突变伴肝转移晚期NSCLC患者中取得的突破性进展，未来仍有几个关键方向需要深入探索，以进一步提升这类高风险人群的生存获益。

首先，深化分子机制与耐药谱系的研究至关重要。肝转移灶的肿瘤微环境高度异质性，其耐药机制尚未完全阐明。因此，需要通过多区域活检结合ctDNA动态监测，系统地解析肝转移特有的耐药通路，为开发新的靶向联合策略找到突破口。

其次，优化整合治疗模式是临床实践面临的核心挑战。一方面，可以探索系统治疗联合局部治疗（如立体定向肝放疗或选择性内放射治疗）的新策略。另一方面，新型药物剂型和给药方案的开发有助于改善耐受性。例如，埃万妥单抗皮下制剂能将给药时间大幅缩短至5分钟，同时降低输液反应和静脉血栓栓塞（VTE）风险[9]。目前，该皮下制剂已获国家药监局（CDE）受理，未来需要特别验证其在常伴有低蛋白血症及凝血功能异常的肝转移患者中的安全性优势。此外，基于体重或药代动力学模型的个体化剂量调整（如PAPILLON研究[10]中依据体重调整剂量），可能更好地平衡疗效与毒性。

再者，创新耐药后的治疗策略是延长生存期的关键。肝转移患者对埃万妥单抗联合TKI方案耐药后，现有治疗选择非常有限。因此，未来亟需验证新型治疗策略在这类耐药人群中的疗效和安全性，并积极探索新型药物的应用潜力。

最后，基于生物标志物的精准分层将助力实现个体化治疗。虽然肝转移本身就是一个高风险标志，但患者内部对治疗的反应差异显著。因此，需要整合分子特征（如MET表达水平、TP53共突变状态）和临床因素（如转移负荷、肝功能评分）来构建预测模型，以指导治疗决策。同时，探索肝转移灶特有的免疫微环境特征（如免疫抑制细胞浸润情况），也可能为未来尝试免疫联合策略提供重要依据。

*数据截至2025年7月25日

专家简介

赵军教授

• 北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
  

• 胸部肿瘤内一科副主任、主任医师、教授、博士生导师
  

• 肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
  

• 中国老年保健协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
  

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
  

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
  

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会常务委员
  

• 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
  

• 中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
  

• 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
  

• 北京科创医学发展基金会肺癌专家委员会主任委员
  

• 北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
  

• 北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
  

• 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
  

• 精准医学与肿瘤康复专委会常委
  

• 中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
  

• 国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
  

• 国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台编委会肿瘤专业委员会委员
  

• 国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台健康中国行动核心科普专家库特聘专家
  

• 中国肺癌杂志青年编委
  

• 肿瘤防治研究杂志编委
  

• 中国肿瘤临床杂志审稿专家

专家简介

黄媚娟教授

• 肿瘤学教授，博士，博导
  

• 华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任
  

• 中初保基金会胸部肿瘤多学科综合治疗专业委员会主任委员
  

• CSWOG肺癌专委会副主任委员
  

• CSCO 非小细胞肺癌专委会常务委员
  

• CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
  

• 中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
  

• 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
  

• 中国抗癌协会国际交流分会委员
  

• 四川省肿瘤学会副理事长
  

• 四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
  

• 四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
  

• IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员。
  

• 国家自然基金评审专家，科技部评审专家
  

• 发表SCI论文及研究经历
  

• 负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
  

• 负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
  

• 作为第一及通讯作者发表SCI论文40余篇 包括

  PNAS

  Adv. Sci

  JTO

  Int. J. Radiation Oncology

  Biol. Phys.

  等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇。

• 曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作

参考文献：

[1]Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.

[2]Ouint LE, et al. Distribution of distant metastases from newly diagnosed non - small cell lung cancer[J] .The Annals of Thoracic Surgery,1996,62(1):246-250

[3]Riihimaki M, et al. Metastatic sites and survival in lung cancer [J] . Lung Cancer,2014,86(1):78 -84.

[4]Ren Y, et al. Prognostic effect of liver metastasis in lung cancer patients with distant metastasis. Oncotarget 2016;7:53245-53253

[5]Planchard D, et al; FLAURA2 Investigators. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[6]Girard N, et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as First-line Treatment in EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Primary Results From PAPILLON, a Randomized Phase 3 Global Study. 2023 ESMO. LBA5.

[7]Yu HA, et al. Detection of MET amplification (METamp) in patients with EGFR mutant (m) NSCLC after first-line (1L) osimertinib.. JCO 41, 9074-9074(2023).

[8]Moores SL, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016;76(13):3942-3953.

[9]Leighl NB, et al. Subcutaneous versus Intravenous Amivantamab, both in Combination with Lazertinib, in Refractory EGFR-mutated NSCLC: Primary Results from the Phase 3 PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 2024 Jun 10:JCO2401001.

[10]Zhou C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023;389(22):2039-2051.

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