二甲双胍又发现一新作用，百年老药 10 次登上顶刊

来源：丁香学术

导读

二甲双胍（Metformin）是治疗二型糖尿病的一线药物，其可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。早在 1957 年，二甲双胍就被正式用于临床治疗糖尿病。据悉，目前全球约有 1.5 亿人服用二甲双胍，是目前最广泛应用的口服降糖药之一。

近年来，二甲双胍频繁被提及，更是被称为「神药」，这是因为随着研究的深入，科学家们发现二甲双胍不仅拥有降糖功效，更是发挥着减重、抗肿瘤、抗衰老等作用。二甲双胍相关的研究连续 10 次登上顶刊（详情见结语和参考文献列表），2025 年 4 月，来自多伦多大学的研究团队在Nature发布研究成果，揭示了二甲双胍对携带 Dnmt3aR878H突变 HSPCs 的抑制作用，强调了其通过增强甲基化潜力来逆转突变细胞的表观遗传学异常。为预防克隆性造血相关疾病提供了新的治疗思路，并为二甲双胍的临床应用拓展提供了理论依据

本期，小编精选了近期发表在高水平期刊上的二甲双胍「非经典功能」的相关研究，追踪研究前沿，看看二甲双胍又被发现了哪些新的作用！（可能还有一些未统计到的研究，欢迎在评论区补充。）

一、双胍类药物通过剂量依赖性的通路调控肿瘤

2025 年 2 月，美国贝勒医学院分子与人类遗传学系的研究团队在Cell Reports Medicine杂志上发表了题为

Biguanides antithetically regulate tumor properties by the dose-dependent mitochondrial reprogramming-driven c-Src pathway

图 1 相关研究（来源：[16]）

研究结果表明，双胍类药物（如二甲双胍）对三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）具有调控作用，且其调控具有剂量依赖性，具体表现为：低剂量时通过激活 AMPK-ACC 通路促进脂肪酸 β 氧化，进而增强原癌基因酪氨酸激酶 c-Src 的活性，最终促进肿瘤细胞增殖、克隆形成及转移；高剂量时则抑制线粒体电子传递链复合体 I 的活性，降低脂肪酸 β 氧化水平，下调 c-Src 的活性，进而发挥抗肿瘤作用。

更加有意思的是，二甲双胍与 Src 抑制剂达沙替尼联合使用时，具有协同作用，能够显著降低克隆形成、迁移及干细胞特性，并可减少小鼠的肿瘤体积、延长肿瘤小鼠的生存期，且对自发肺转移的抑制效果显著。因此，这一发现为 TNBC 的治疗提供了「老药新用」的联合策略，具有快速临床转化的潜力。

二、二甲双胍通过「m6A-甲硫氨酸合成酶」轴抵抗衰老

2025 年 5 月 27 日，南京师范大学杨家新教授团队在Aging Cell杂志上发表了题为

Metformin and Dietary Restriction Counteract Aging via Reducing m6A–Dependent Stabilization of Methionine Synthase mRNA in Brachionusasplanchnoidis (Rotifera)

图 2 相关研究（来源：[17]）

该研究以晶囊臂尾轮虫（Brachionus asplanchnoidis）为模型，并借助 m6A-MeRIP-seq、mRNA-seq、脂质含量检测等方法，发现二甲双胍和饮食限制均能显著延长其寿命。进一步的研究发现，二甲双胍和饮食限制均重塑了轮虫的 N6-甲基腺苷（m6A）的修饰景观。

其可通过降低 m6A 对甲硫氨酸合成酶 mRNA 的修饰，减少其稳定性和表达，进而降低 S-腺苷甲硫氨酸水平，最终通过甲硫氨酸限制促进长寿。因此，该研究揭示了「m6A-甲硫氨酸合成酶」轴在衰老调控中的核心作用，为健康衰老的干预提供了新靶点。

三、炎症性肠病患者服用二甲双胍可降低患肠癌风险

2025 年 7 月 2 日，来自我国台湾省的台北医学大学、中山医学大学和辅仁大学的研究团队在Journal of the National Cancer Institute杂志发表了题为

Metformin use and risk of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide, Population-Based cohort study

图 3 相关研究（来源：[18]）

该研究基于我国台湾省全民健康保险研究数据库与台湾省癌症登记系统的关联数据开展。研究人员在 2008 至 2019 年间新诊断的 241590 名炎症性肠病成年患者中，经严格标准的筛选及 1:1 匹配，纳入了 1695 名二甲双胍使用者与 1695 名非使用者进行研究，并采用时间依赖性 Cox 模型及 Fine-Gray 竞争风险分析等方法，以评估结直肠癌发病及全因死亡的风险。

研究结果表明，使用二甲双胍可使结直肠癌风险降低 56%、全因死亡率降低 32%。此外，结直肠癌风险还会随着累积暴露量的增加而降低，其中最高四分位数暴露组风险降低高达 67%。因此，该研究结果提示，二甲双胍的使用与炎症性肠病患者的结直肠癌风险降低相关。不过，其中的因果关系仍需前瞻性随机研究进一步探讨。

四、MYC 抑制剂联合二甲双胍具有协同抗肿瘤作用

2025 年 7 月 16 日，美国西北大学范伯格医学院的研究团队在Science Advances杂志发表了题为

Impaired mitochondrial metabolism is a critical cancer vulnerability for MYC inhibitors

图 4 相关研究（来源：[19]）

该研究通过全基因组 CRISPR 筛选发现，MYC 抑制剂（如 MYCi975）与线粒体复合体 I 功能受损存在显著的合成致死效应。实验结果表明，抑制 MYC 会降低氧化磷酸化和糖酵解水平，同时触发复合体 I 基因的代偿性上调，而当复合体 I 功能被抑制，比如使用二甲双胍这种药物抑制时，这种代偿机制失效，进而导致细胞代谢崩溃，显著增强 MYC 抑制剂的抗肿瘤效果。此外，复合体 I 低表达的前列腺癌患者预后也更好。

研究还证实，MYC 抑制剂与二甲双胍联合使用在细胞和动物模型中均表现出协同作用，能显著抑制肿瘤的生长，同时增加嘌呤分解代谢，促进 CD8 阳性 T 细胞和巨噬细胞向肿瘤浸润，增强抗肿瘤的免疫应答。因此，该研究揭示了线粒体复合体 I 是 MYC 驱动癌症的关键靶点，为 MYC 抑制剂联合代谢调节剂的临床应用提供了坚实的理论基础。

结语

总体而言，随着技术方法的革新以及研究的不断深入，二甲双胍的诸多 「神秘」功能也在被逐步揭示：抗衰老、抗肿瘤等。

2024 年 9 月，中国科学院动物研究所刘光慧和曲静团队、中国科学院北京基因组研究所张维绮团队在Cell在线发表了题为

Metformin decelerates aging clock in male monkeys

图 5：文章来源（参考文献 [3]）

研究团队选择了年龄在 13 至 16 岁之间的雄性猕猴，相当于人类 40 至 50 岁。其中，实验组的猴子每天二甲双胍的用量为 20 mg/kg，这是临床中糖尿病治疗的标准剂量。

结果提示，二甲双胍能够显著减缓雄性猕猴的衰老过程，特别是在大脑、肝脏和皮肤等组织中表现出显著的抗衰老效果，使大脑年龄年轻了约 6 年，并且二甲双胍通过激活 Nrf2 通路，减少了氧化应激，从而对神经细胞产生保护作用。

图 6：二甲双胍治疗后食蟹猴的行为和影像学评估

2019 年 12 月，剑桥大学的研究人员在Nature期刊发表了题为：

GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance

图 7：文章来源（参考文献 [4]）

研究发现，在人类和小鼠中二甲双胍显著增加了 GDF15 水平，并且这种增加与体重减轻相关。而在缺乏 GDF15 或其受体 GFRAL 的小鼠中，二甲双胍的减重效果被削弱，这也进一步提示了二甲双胍通过提高循环中 GDF15 的水平来调节体重和能量平衡。

此外，2016 年 12 月，麻省总医院的研究团队在Cell杂志上发表题为

An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer

图 8：文章来源（参考文献 [5]）

总之，作为在临床中被应用多年的经典药物，二甲双胍对于机体健康的影响被广泛研究，其中包括对于健康有利的影响，比如降糖、减轻体重、延缓衰老、抗肿瘤等。然而，也有研究发现其可能对健康存在不利影响，如在某些情况下表现出毒性或加剧急性肾损伤等。

这些研究结果为二甲双胍的临床应用提供了更全面的理论依据，同时也提示了其潜在的治疗潜力和需要关注的安全性问题。未来的研究应进一步探索其作用机制，优化用药方案，以更好地发挥其治疗优势并降低不良影响。

本文仅对文献进行解读，作为学术分享，不构成任何医疗建议。

在本期的参考文献部分，小编罗列了近 20 年来，Cell、Nature、Science三个正刊有关二甲双胍的报道文章，供大家检索学习，如果读者想看其他顶刊报道可以查阅列表：

参考文献（上下滑动查阅）

[1] Hosseini M, Voisin V, Trowbridge JJ, Chan SM. Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878 H HSPCs. Nature.

[2] Gozdecka M, Dudek M, Huntly BJP, Vassiliou GS. Mitochondrial metabolism sustains DNMT3A-R882-mutant clonal haematopoiesis. Nature.

[3] Yang Y, Lu X, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell.

[4] Coll AP, Chen M, Allan BB, O'Rahilly S. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature.

[5] Wu L, Zhou B, Zheng B, Soukas AA. An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer. Cell.

[6] Yu ZZ, Tu JJ, Zhou J, Lu GD. A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder. Mech Ageing Dev.

[7] Cai Z, Wu X, Min J, Wang F. Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis. Cell Discov.

[8] Yang Y, Lu X, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell.

[9] Cabreiro F, Au C, Greene ND, Gems D. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell.

[10] He L, Sabet A, Radovick S, Wondisford FE. Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein. Cell.

[11] Pryor R, Norvaisas P, Kaleta C, Cabreiro F. Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy. Cell.

[12] Ma T, Tian X, Zhang CS, Lin SC. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature.

[13] Forslund K, Hildebrand F, Bork P, Pedersen O. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature.

[14] Madiraju AK, Erion DM, Kibbey RG, Shulman GI. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature.

[15] Shaw RJ, Lamia KA, Montminy M, Cantley LC. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science.

[16] Park JH, Jung KH, Jia D, et al., Biguanides antithetically regulate tumor properties by the dose-dependent mitochondrial reprogramming-driven c-Src pathway. Cell Rep Med. 2025 Feb 10.

[17] Zhang Y, Liu X, Lian H, et al., Metformin and Dietary Restriction Counteract Aging via Reducing m6A-Dependent Stabilization of Methionine Synthase mRNA in Brachionus asplanchnoidis (Rotifera). Aging Cell. 2025 May 27.

[18] Huang YJ, Lin JA, Chen WM, et al., Metformin use and risk of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide, Population-Based cohort study. J Natl Cancer Inst. 2025 Jul 2.

[19] Yang W, Guo Q, Quan S, et al., Impaired mitochondrial metabolism is a critical cancer vulnerability for MYC inhibitors. Sci Adv. 2025 Jul 18.

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