华中科大Science子刊：1+1>2的「序贯疗法」

DNA损伤反应（DDR）抑制剂，如PARP抑制剂（PARPi）和WEE1抑制剂（WEE1i），可通过干扰癌细胞的DNA修复机制发挥抗肿瘤作用：

• PARPi（如奥拉帕利）：抑制单链断裂（SSB）修复，导致未修复的SSB转化为致死性的双链断裂（DSB），尤其对存在同源重组缺陷（HRD）的癌细胞有效。

• WEE1i（如AZD1775）：抑制细胞周期检查点激酶WEE1，解除G2/M期阻滞，迫使携带DNA损伤的癌细胞提前进入有丝分裂，引发有丝分裂灾难（mitotic catastrophe, MC）和细胞死亡。

尽管PARPi与WEE1i联合应用在理论上可协同增强抗癌效果，但临床实践中观察到其对T细胞等免疫细胞的显著毒性，限制了其广泛应用。

8月13日，华中科技大学同济医学院附属同济医院方勇、高庆蕾和刘家豪作为共同通讯作者，在Science Translational Medicine上发表重要研究。该研究系统评估了PARPi（奥拉帕利）和WEE1i（AZD1775）不同给药时序（单药、联合、序贯）对卵巢癌模型肿瘤免疫微环境（TIME）和T细胞功能的影响。

研究发现，序贯给药（Sequential Therapy）（即先PARPi一周，再WEE1i一周，交替使用）在抗肿瘤疗效和免疫调节方面均优于联合治疗（Concurrent Therapy）。该策略不仅能有效杀伤肿瘤，还能显著减轻对T细胞的损伤并增强抗肿瘤免疫应答，为优化卵巢癌治疗提供了新思路。

研究人员首先临床前模型中验证了序贯治疗有效性。在ID8卵巢癌细胞系构建的C57BL/6J小鼠模型中，研究团队观察到，序贯治疗（先PARPi一周，再WEE1i一周，交替至28天）相较于单药治疗或联合治疗，显著降低了肿瘤负荷、减少了腹膜转移灶形成并抑制了腹水产生。

联合治疗组小鼠出现体重下降、血细胞减少以及肝肾功能指标升高，而序贯治疗耐受性良好。此外，序贯治疗显著增加了肿瘤组织和腹水中浸润的CD8⁺T细胞数量，并提升了效应CD8⁺T细胞的比例。CD8⁺T细胞的耗竭状态在各组间无显著差异。

图1. 不同的PARPi和WEE1i给药方案产生不同的抗肿瘤效果和免疫活性

单细胞RNA测序显示，与联合治疗相比，序贯治疗显著维持了CD8⁺T细胞的增殖能力，同时降低了T细胞的DNA损伤水平和凋亡程度。肿瘤微环境重塑方面，序贯治疗上调癌细胞中IFN相关基因和DNA损伤凋亡基因，增加Xcr1⁺树突状细胞（促免疫）比例，减少Mrc1⁺巨噬细胞（免疫抑制），改善髓系细胞的葡萄糖代谢。

图2. 单细胞分析揭示了不同PARPi和WEE1i给药方案对T细胞活性的影响

接下来的体外实验直接证实了序贯治疗对T细胞的保护作用。在健康供者和卵巢癌患者（包括BRCA突变型和野生型）来源的原代T细胞中，序贯治疗相较于联合治疗，显著降低了DNA损伤标志物γH2AX的水平、减少了细胞凋亡。

图3. 序贯使用PARPi和WEE1i可保持T细胞活力，减少DNA损伤

与联合治疗类似，序贯治疗可诱导癌细胞严重DNA损伤，促进胞质DNA释放和微核形成，激活cGAS-STING通路，上调下游趋化因子和IFN-β，招募T细胞。T细胞基础复制压力（RS）低于癌细胞，停药后T细胞的cyclin B1、pRPA32等DDR标志物恢复更快，因此序贯治疗可减少T细胞累积损伤；而癌细胞恢复慢，持续受药物抑制。

图4. 连续使用PARPi和WEE1i可诱导癌细胞DNA损伤和cGAS/STING激活

研究人员又进一步评估了序贯治疗与免疫疗法联合的潜力。在卵巢癌患者来源异种移植（PDX）模型中，序贯治疗联合CAR-T细胞比单药或联合治疗更显著缩小肿瘤，增加CAR-T细胞浸润和功能；序贯治疗联合抗PD-1抗体，相比单用序贯方案进一步延长生存期。

图5. PARPi和WEE1i序列治疗与免疫治疗联合疗效增强

总结来说，本研究通过序贯使用PARPi和WEE1i，进行差异化调控T细胞与癌细胞的DNA损伤应答，不仅能保护T细胞功能、维持抗肿瘤免疫力，还为CAR-T、PD-1抑制剂提供更佳免疫微环境。

注：文章图片均来自论文

参考资料：

Xiaofei Jiao et al. Sequential treatment with PARPi and WEE1i enhances antitumor immune responses in preclinical models of ovarian cancer. Science Translational Medicine（2025）

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6989

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