上海
撰文 | Qi
近年来，基因组学研究的飞速发展为人类疾病的理解和治疗带来了革命性的变化。全基因组测序（Whole-Genome Sequencing,WGS）作为一种全面、无偏的技术，能够检测单核苷酸变异（SNPs）、插入缺失（indels）和结构变异（SVs），为疾病机制研究提供了前所未有的数据支持。然而，由于技术限制和样本规模，此前的研究多依赖于外显子测序（WES）或基因芯片数据，这些方法无法全面捕捉非编码区域的变异，而越来越多的证据表明，非编码变异在疾病发生中扮演着重要角色。
近日，英国生物样本库全基因组测序联盟在Nature杂志上发表了一篇题为Whole-genome sequencing of 490,640 UK Biobank participants的文章，他们通过对490640名参与者的全基因组进行高深度测序（平均32.5×），发现了超过15亿个遗传变异（SNPs、indels和SVs），远超此前的WES和芯片数据。不仅验证了已知的疾病关联，还发现了大量在非编码区中新的遗传信号。此外，跨种族分析揭示了不同人群间的遗传差异，如非洲人群中与镰刀型贫血相关的HBB变异，以及南亚人群中与β-地中海贫血相关的HBB变异，为精准医学和药物研发提供了重要依据。
英国生物银行（UK Biobank, UKB）的WGS数据由Illumina NovaSeq 6000平台生成，覆盖490640名参与者，平均测序深度为32.5×。为确保数据质量，该团队对1175个样本进行了重复测序，并采用多种变异检测工具（如GraphTyper和DRAGEN）进行联合分析。WGS共检测到约15亿个变异，其中SNPs为10.3亿个，Indels有1.01亿个，SVs有270万个，WGS比WES多检测到40倍以上的变异，特别是在非编码区。已知UKB参与者涵盖五大种族群体，分别是非芬兰欧洲人、非洲人、南亚人、东亚人和阿什肯纳兹犹太人。他们发现某些变异在特定人群中频率显著升高，例如HBB基因变异（rs334）在非洲人群中频率较高（6.26%），与镰刀型贫血相关，但对疟疾具有保护作用，而G6PD基因变异（rs1050828）在非洲人群中频率达14.7%，与溶血性贫血相关，但可降低重症疟疾风险。
此外，该团队还对764种疾病和71种定量表型进行了全基因组关联分析（GWAS），发现了33123个显著关联，其中12%为新发现，比如FOXE3基因，一个罕见移码变异与白内障显著相关，PCSK9基因缺失与低密度脂蛋白（LDL）水平降低相关，可能成为降脂药物的新靶点。不仅如此，他们还利用WGS首次大规模分析了UTR（非翻译区）变异对疾病的影响，比如89.9%的3’ UTR变异在WES中未被检测到，但WGS发现其与多种疾病相关，NWD1基因的3’ UTR变异与肾结石风险增加相关。SVs通常难以用WES或芯片检测，但WGS发现了270万SVs，其中MIP基因缺失：与白内障风险显著相关，CALR基因52bp缺失与骨髓纤维化和血小板异常相关，在ClinVar【1】中列为致病性变异。
综上，这项工作中WGS比WES多发现了40倍以上的变异，特别是在非编码区和罕见变异中，并揭示了不同人群的遗传差异，如非洲人群的HBB变异与疟疾抵抗力的关联，以及多个新的疾病关联基因（如FOXE3、PCSK9），这一数据集将推动更多研究，比如通过WGS提高未确诊疾病的检出率以及优化不同种族的疾病风险评估和个性化治疗。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09272-9
制版人： 十一
参考文献
1. Beyter, D. et al. Long-read sequencing of 3,622 Icelanders provides insight into the role of structural variants in human diseases and other traits.Nat. Genet.53, 779–786 (2021).
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