Nat Cell Biol | 张建团队利用小分子诱导信号，首次从小鼠桑葚胚中捕获新型多潜能滋养外层干细胞系MTSC

在哺乳动物胚胎发育的起始阶段，第一次关键的细胞命运抉择发生在桑椹胚（Morula）时期，将胚胎细胞分化为滋养外胚层（Trophectoderm,TE）和内细胞团（Inner Cell Mass,ICM）。因此，滋养外胚层干细胞是研究胚胎植入和胎盘分化的重要模型。然而，其信号调控和发育分化过程仍有许多未知。目前，有限的滋养外胚层干细胞系具有较强的异质性，对应的发育时期较晚（E4.5-6.5，围着床期），且发育潜能尚存在不足。因此，获得更早期的具有更高发育潜能的滋养层干细胞，是完善类囊胚（Blastoids）构建体系，实现类囊胚高效植入子宫的关键途径之一。

2025年8月14日，云南大学张建教授（现已任职复旦大学生命科学学院）团队在Nature Cell Biology杂志上发表了题为Mouse trophectoderm stem cells generated with morula signalling inducers capture an early trophectoderm state的研究论文。该研究首次成功建立并系统表征了来源于小鼠32细胞桑椹胚（E3.0）的新型滋养外胚层干细胞系——Morula-derived Trophectoderm Stem Cell (MTSC)。这项工作填补了滋养层发育研究模型在发育时间线上的空白，并揭示了早期滋养外胚层的独特分子特征和信号调控，为理解胚胎植入前发育分化提供了新的研究模型。

研究人员设计了一种模拟桑椹胚阶段关键信号通路的培养基组合（包含Hippo通路抑制剂LATS-IN-1、Rho激酶抑制剂Y27632、Wnt通路抑制剂XAV939、FGF4、BMP4和Activin），成功从32细胞期小鼠胚胎的外部细胞（代表最早的TE谱系）中高效衍生出MTSC单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析显示，MTSC的分子特征与体内E3.0-3.5胚胎的滋养外胚层细胞高度相似，而与代表晚期滋养外胚层状态的经典TSC (E5.5-6.5) 和TESC (E4.5-5.5) 显著不同。MTSC表现出独特的形态学特征（细胞更小、更紧密、更立体），并维持YAP1蛋白的核定位（这是早期TE的关键标志），在体外可稳定传代超过30代而不发生自发分化。

分化潜能方面，将MTSC注射到宿主桑椹胚或囊胚中，MTSC能有效整合到囊胚的滋养外胚层。移植后，MTSC特异性地整合到胎盘组织中，并分化为胎盘滋养层各种终末细胞类型；同时，MTSC能在3D培养条件下高效形成滋养层类器官（Trophoblast Organoids）。这些类器官具有清晰的管腔结构，去除维持因子后能迅速分化为表达多种胎盘特异性标记物（如EPCAM, CD71, TPBPA, SYNA）的细胞群体。单细胞也测序证实，分化后的类器官包含多种与体内胎盘滋养层细胞相似的亚群（如S-TGC-like, SpT-like, SynT-like细胞等）。

重要的是MTSC诱导体系具有强大的“重编程”能力：可以将胚胎干细胞（ESC）重编程为MTSC样细胞（MTSC-like cells）。功能上，这些ESCs重编程来源的MTSC样细胞注射到囊胚后，其子代细胞能特异性地整合到胎盘组织中并分化为多种滋养层细胞。这一发现表明ICM与TE谱系在非基因编辑的前提下不可逆分离的观念，表明强烈的滋养外胚层信号环境可以逆转多能性状态，将ESC推向滋养外胚层命运。此外，研究者发现，将短暂分化后的MTSC（称为MITE细胞）与ESC聚集，形成的Blastoids（MITE-Blastoids）表现出更清晰的囊胚腔和极性（类似体内囊胚的Polar-Mural轴）。

综上，这项由张建教授团队完成的研究，是滋养外胚层领域的一项重要成果。MTSC的建立及相关发现，为我们深入理解哺乳动物胚胎细胞命运决定、滋养外胚层谱系的建立与分化提供了新的理论依据。同时，研究所使用的分子信号组合不仅具有强大的TE谱系重编程能力，其核心思路（模拟特定发育阶段的信号环境）可能为在其它物种（包括人类）中建立类似早期滋养层干细胞模型提供借鉴。

云南大学博士生高亚可（现成都双楠医院生殖中心实验室负责人）和李明颖（现云南省第一人民医院生殖医学科）为论文的共同第一作者。云南大学/复旦大学生命科学学院张建教授为论文通讯作者。论文研究得到了广州国家实验室Jose Silva 教授团队，包括关炜、李欢欢博士的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01732-8

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