携带两种基因突变的肺癌患者，能否实现靶向治疗1+1＞2？

作者：闵

非小细胞肺癌有9大驱动基因，这是很多病友已经非常熟悉的常识。携带驱动基因突变的患者可以尝试靶向治疗，尽管有些驱动基因的靶向药疗效可能与化疗不相上下，但至少多出一种治疗方式。有些病友想如韩信点兵一样，希望自己的驱动基因多多益善，那样可能就会增加更多出路，但，事情真的会如此发展吗？

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王不见王，驱动基因之间有互斥性

非小细胞肺癌的九大驱动基因（EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、KRAS、NTRK），在广大病友中早已是耳熟能详，大约有60%的非小细胞肺癌患者携带以上其中之一。

EGFR是突变率最高的驱动基因，约有近50%的NSCLC患者可能会携带EGFR突变；KRAS尽管靶向治疗的表现不尽如人意，它的出场率倒是不低，一般认为15%-30%的患者可能携带KRAS突变（欧美人群会相对高一些）；ALK有“钻石突变”的美誉，其靶向疗效极大的延长了患者的生存周期，通常认为约有3%-7%的患者携带该突变；其余如ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、NTRK等驱动基因的突变率相对较低，约为1%-3%之间。

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鉴于驱动基因阳性可多一条靶向治疗的路可以走，有些病友就好奇为什么很少人会同时携带两个、三个乃至更多的驱动基因突变，突变越多选择不是也就越多嘛？多年研究发现同时携带超过一个驱动基因的情况之所以如此之少，是由于驱动基因之间自身有互斥性，若携带其中一个，则会大大降低其他驱动基因突变的概率。

Ferdinandos Skoulidis等分别以EGFR与KRAS为基准，测算了它们与ALK、ROS1、RET、MET等驱动基因共同出现的概率，结果发现无论是以EGFR为基准，还是以KRAS为基准，驱动基因间都趋于互斥，共突变的情况极少[1]。

其实驱动基因之间存在“互斥”的现象早在十年前就已有学者注意到了，只是至今尚无切实的证据及理论阐明这当中的原因。曾有学者提出两种解释，一则是部分驱动基因是在同一个信号通路的上下游，同时存在两种驱动基因激活突变对肿瘤细胞来说其功能是一样的，并不会叠加作用，作用上而言是冗余的；另一个理论则是猜测同时存在两种或以上的驱动基因可能对肿瘤细胞而言是有害的，可能会加速细胞周期，引发细胞衰老或死亡。遗憾的是，这两种理论似乎很难通过各种实验得到证实。

无论如何，至少我们知道驱动基因之间就像是小说中的“王不见王”，极少同时存在，一个病人在发病时大概率只会携带一种驱动基因突变。

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两虎相争，共突变会互相影响

P53作为抑癌基因，是最常见的突变之一，有不少回顾性研究提示携带P53共突变的人群使用靶向药的中位耐药时间要短于无此突变的人群，因此很多EGFR或者ALK阳性的患者会为此担心，病友群中也是隔三差五就有相关的讨论。

这种现象提示有些共突变可能会缩短靶向药的用药时间，那么驱动基因共突变是会有类似情况，还是如部分病友所想那样，可以先正常使用一种靶向药，等耐药后再换另一种驱动基因对应的靶向药，实现循环且互不影响呢。

KRAS在05年前后就已经被发现对EGFR-TKI药物有负面作用，随后又有研究进一步证实携带KRAS共突变会缩短EGFR-TKI药物的中位PFS以及降低有效率[2]。有研究提示携带如MET扩增、HER2扩增这样的驱动基因共突变会缩短EGFR阳性患者的用药时间。不仅EGFR存在这种现象，ROS1也有类似情况，除ROS1-ALK、ROS1-MET有通用的靶向药物以外，其他驱动基因共突变组合都存在不同的负面影响[3]。

总之，驱动基因之间并非部分病友想象的那样和谐，同时发生突变能否增加治疗机会不提，倒是确实会互相影响，互相缩短耐药时间，如同两虎相争最终导致两败俱伤。

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背后捅刀，耐药后会有旁路激活

EGFR可谓是研究最早的驱动基因，目前已经有三代药物上市，后续的四代以及更多药物也在不断地研发中。自一代EGFR-TKI药物在国内上市至今已有10多年时间，因此EGFR-TKI药物的大致耐药机制已经被学者们解析出来。

EGFR-TKI药物主要的耐药机制分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型两大类，EGFR依赖型即指EGFR自身位点突变导致的耐药，如一代药的主要耐药机制EGFR T790M以及三代药耐药后可能出现的EGFR C797S突变等，而非EGFR依赖型指的是旁路激活，通俗而言就是新增其他基因突变。旁路激活以MET扩增、ALK融合等驱动基因突变为代表，包含其他诸如P53等突变，即意味着新增其他驱动基因会导致原本的EGFR-TKI耐药，不过联合对应的靶向药物可一定程度抑制耐药。

同样的情况也存在于ALK融合突变，目前其耐药机制同样分为ALK依赖型和非ALK依赖型两大类。非ALK依赖型也是指继发出现旁路激活，可能新增的基因突变种类繁多，其中以EGFR、MET、RET、BRAF等驱动基因为代表。

如我们所看到的，驱动基因在发病初期很少共同出现，但它们就像是潜伏着的毒蛇，当原本的驱动基因被靶向药物压制，其他的驱动基因就开始蠢蠢欲动，伺机帮助肿瘤细胞抵抗靶向药物的压力。水能载舟亦能覆舟，尽管后续出现驱动基因突变可以尝试联药克制耐药，但也是由于它们的出现才使得原本控制良好的病情再次变化。

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总结

驱动基因与其对应的靶向治疗在当下的非小细胞肺癌治疗中越来越重要，携带基因突变相当于为患者治疗增加了一种治疗方式。然而这种突变并非多多益善，它们本身就具有互斥性，极少在发病初期同时出现。即使初诊就存在驱动基因共突变，也不意味着1+1＞2，相反它们会相互影响，缩短单一靶向药的耐药时间。驱动基因在初诊时很少共同出现，在耐药后却反而会出现，互相为耐药机制之一，若出现此情况，则需要联合对应靶向药来克服耐药。

所以，驱动基因给我们的治疗带来希望，却也不是部分病友想象中那样百利无一害，我们需要更加客观的看待驱动基因以及它们带来的影响。

参考文献

[1]. Skoulidis F, Heymach J V. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(9): 495-509.

[2]. Wang F, Diao X Y, Zhang X, et al. Identification of genetic alterations associated with primary resistance to EGFR-TKIs in advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR sensitive mutations[J]. Cancer Communications, 2019, 39(1): 7.

[3]. Yang, X., Tang, Z., Li, J., Jiang, J., & Liu, Y. Progress of non-small-cell lung cancer with ROS1 rearrangement[J]. Frontiers in molecular biosciences,2023, 10, 1238093.

审批码TAB0051557-108647

有效期为2025-08-11至2026-08-10

资料过期，视同作废