上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
移植经过基因编辑修饰的自体造血干细胞，已被证实是治疗包括β-地中海贫血和镰状细胞病（SCD）在内的造血系统疾病的根治性疗法。这种方法虽然在众多临床试验中都取得了成功，并且无需进行供体匹配，还有可能预防移植物抗宿主病（GvHD），但仍受到难以获取足够高质量的造血干细胞以进行体外操作的困扰。此外，移植前还需要对患者进行清髓预处理（通常使用 化疗）以清除患者自身的造血干细胞，在骨髓微环境中为经过基因修饰的自体造血干细胞腾出空间。整个过程流程复杂、生产成本高昂，且毒副作用大，严重限制了临床应用和商业化推广。
近几年，有研究人员开始尝试使用病毒载体进行体内基因治疗，但这种方法依然面临着免疫原性、毒副作用、生产成本和精准靶向等难题，同样限制了进一步临床应用。
2025 年 8 月 12 日，尧唐生物吴宇轩博士、王子君博士、陆钰明博士，与华东师范大学的研究人员合作，在Nature Biomedical Engineering期刊发表了题为：In vivo genome editing of human hematopoietic stem cells for treatment of blood disorders using mRNA delivery 的研究论文，
该研究成功开发出一种无需抗体修饰的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，实现了对人类造血干细胞的体内精准基因编辑，并高效激活了胎儿血红蛋白表达，为包括地贫和镰贫在内的遗传性血液病带来了“无需清髓即可一次治愈”的希望。
体外改造自体干细胞后再回输到体内，为血液系统疾病提供了一种有前景的治疗选择。然而，目前的方法涉及复杂的流程和化疗预处理，导致治疗的可及性有限，并伴有严重的副作用。
在这项最新研究中，研究团队通过筛选可电离脂质库，成功开发出了无需结合抗体、即可实现高效靶向骨髓的新型脂质纳米颗粒——LNP-168，可用于在体内将 mRNA 递送至造血干细胞（HSC），从而高效地对人类造血干细胞中的 γ-珠蛋白基因（
HBG1/2） 启动子进行碱基编辑，以重新激活这些造血干细胞分化而来的红细胞中表达胎儿血红蛋白。
使用这一优化的 LNP-168 递送 mRNA 形式的腺嘌呤碱基编辑器（ABE8e/sgRNA mRNA），可在输血依赖型β-地中海贫血（TDT）患者来源的造血干细胞（HSC）移植小鼠模型体内，实现对造血干细胞中
HBG1/2的高效体内碱基编辑，编辑后 各类造血谱系比例正常，红系细胞胎儿血红蛋白含量显著提高，而且病变表型显著改善，红细胞形态恢复正常。此外，该研究还显示，注射到体内的 LNP 会被机体快速清除，没有诱发强烈的免疫反应或造成器官损伤，且在全基因组范围内未观察到碱基编辑器的明显脱靶。
这些研究结果表明，基于 LNP-mRNA 的体内基因编辑，能够高效地对人类造血干细胞（HSC）的内源性基因进行编辑。这种非病毒递送系统消除了收集或动员造血干细胞的需求，为镰状细胞病和再生障碍性贫血等血液疾病提供了一种强大且一次性治愈的潜力。
尧唐生物吴宇轩博士、王子君博士、陆钰明博士为论文共同通讯作者，华东师范大学徐赛娟博士，安徽医科大学第一附属医院梁丹教授为论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01480-y
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