2月不到，曹雪涛团队合作连发4篇重要研究成果及2篇述评文章

在T细胞受体（TCR）信号传导的下游，增殖和分化程序被认为与维持T细胞稳态有关。然而，这种生物学也导致了次优嵌合抗原受体（CAR）T细胞的体外生成。

2025年8月8日，中国医学科学院/北京协和医学院黄波及曹雪涛团队合作在Immunity在线发表题为“Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells”的研究论文，该研究表明增殖和分化程序可以通过基于纤维蛋白基质的机械信号传导来解耦，从而产生大量未分化的干细胞样CAR（stem-CAR）T细胞。

这些stem-CAR T细胞表达NANOG、SOX2和TCF1，在体外的肿瘤细胞中表现出持续的细胞溶解，并在体内的乳腺癌、胰腺癌和脑癌症实体瘤模型中获得最佳疗效。从机制上讲，纤维蛋白基质激活β2整合素招募14-3-3ζ，导致Yes相关蛋白（YAP）磷酸化和失活。因此，YAP失活抑制了转录因子MafG。MafG然后反式激活干细胞基因，从而产生干CAR T细胞。这些发现表明了一种制造干CAR T细胞的机制方法，有可能提高CAR T细胞对癌症治疗的疗效。

2025年7月18日，浙江大学/海军军医大学/南开大学/中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance”的研究论文，该研究表明核TLR3的鉴定为癌症先天免疫传感器的非经典功能提供了新的视角，JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc轴可能作为潜在的预后指标和克服化疗耐药的治疗靶点。

2025年7月25日，中国医学科学院苏州系统医学研究所/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications在线发表题为“The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation”的研究论文，该研究建立全局RNA-蛋白相互作用组纯化（GRPIp）来分析炎性原代巨噬细胞中的RBP景观，并鉴定核糖体RNA加工1 （RRP1）是炎症先天反应的抑制因子。机制上，RRP1结合核胸腺苷酸合成酶（Tyms）转录本，转录后降低炎症巨噬细胞中Tyms的表达，从而抑制叶酸代谢循环，抑制单碳代谢驱动的炎症。骨髓特异性RRP1缺陷小鼠发展为严重的实验性关节炎，伴促炎细胞因子增加和免疫损伤。同时，类风湿关节炎患者外周血单核细胞RRP1表达与TYMS表达及血清IL-1β水平呈负相关。因此，该研究结果表明，RRP1作为一种抗炎因子，通过抑制转录后的单碳代谢，从而暗示了控制自身炎症的潜在策略。

2025年6月16日，中国医学科学院曹雪涛团队在Nature Immunology在线发表题为“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disruptsIl6translation to restrain inflammation”的研究论文，该研究发现RNA结合E3连接酶MKRN2选择性抑制脂多糖激活的巨噬细胞中白细胞介素-6 (IL-6)的表达。LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠在脂多糖治疗后显示血清中IL-6的量增加，并显示实验性结肠炎的严重性增加，这与IL-6的增加有关。在溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎患者的临床样本中，MKRN2的表达与IL-6的表达呈负相关。从机制上讲，在与Il6信使RNA结合后，MKRN2将K29多泛素链连接到PAIP1的Lys 179残基，PAIP1是一种翻译起始辅激活因子，它阻断PAIP1-eIF4A相互作用，从而抑制Il6mRNA的翻译效率。该发现通过干扰特定促炎细胞因子的翻译，为炎症性自身免疫性疾病提供了机制性见解和潜在的治疗策略。

另外，近期曹雪涛团队在Cancer Communications及Trends In Pharmacological Sciences发表了2篇述评文章，iNature不在此详细介绍。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗面临着在不削弱其抗肿瘤能力的情况下扩增CAR T细胞的挑战。然而，在抗原结合后，TCR信号传导固有地结合了增殖和分化程序，以产生分化的子代效应T细胞，导致效应功能降低。尽管偶联分化在预防T细胞介导的自身免疫和维持体内稳态方面具有重要意义，但它会导致体外产生次优或耗尽的CAR T细胞，从而损害CAR T细胞的疗效。这在CAR T细胞治疗实体瘤的挑战中尤为明显。与分化的对应物相比，具有干细胞样表型（stem-CAR）的未分化CAR T细胞被认为可以自我更新，并在肿瘤微环境中保持长期的持久性和功能性。已经做出了大量努力在体外产生干细胞样T细胞受体（TCR）T和CAR T细胞，包括探索Wnt和白细胞介素-2（IL-2）信号通路。然而，净效应并没有分离增殖和分化程序，不可避免地削弱了T细胞的增殖能力。因此，很难大规模制造干CAR T细胞。因此，迫切需要一种将分化与增殖程序分离以制造未分化的干CAR T细胞的方法。

机械信号在细胞增殖和分化中起着至关重要的作用。例如，由纤维蛋白凝胶驱动的机械信号可以在没有白血病抑制因子（LIF）的情况下维持胚胎干细胞集落的形成。之前的研究表明，机械信号传导在3D软纤维蛋白凝胶中驱动肿瘤细胞增殖而不分化并可诱导分化肿瘤细胞转化为未分化表型。这些发现表明，3D纤维蛋白凝胶培养系统是研究机械信号传导的独特方法。

机理模式图（图源自Immunity）

在这项研究中，研究人员利用3D纤维蛋白凝胶大规模生产具有干细胞样表型的CAR T细胞。基于纤维蛋白基质的机械信号并没有减弱而是增加了CAR T细胞的增殖。然而，它阻止了TCR信号诱导的T细胞分化。从机制上讲，纤维蛋白基质产生的机械信号导致β2整合素磷酸化、14-3-3ζ募集和Yes相关蛋白(YAP)磷酸化。失活的YAP抑制了干细胞基因上MAFBZIP转录因子G (MafG)的反式激活。因此，3D纤维蛋白凝胶制造的干细胞CAR T细胞可以在不能使用常规CAR (Con-CAR) T细胞治疗的实体瘤中实现治疗功效。

参考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00327-9