发现一类被忽视的分子，或为肥胖治疗开辟新路径

肥胖与微蛋白

在过去30年里，全球肥胖率翻了一倍多。肥胖不仅是常见的健康问题，还与多种代谢紊乱密切相关，例如2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病以及多种癌症。

现有的治疗方式包括生活方式干预、减重手术，以及GLP-1类药物（如司美格鲁肽、诺和盈）。但这些手段并非人人可及，许多患者难以坚持完成治疗，而却即便短期取得了减重成效，也很难长期维持。这一现状迫切需要全新的治疗策略，为全球肥胖和代谢紊乱患者带来更安全、持久的解决方案。

近年来，科学家将目光投向了一类长期被忽视的分子——微蛋白。微蛋白遍布全身，在各种生物过程中都发挥着重要作用，但它们在脂肪细胞生物学中的功能在很大程度上仍然未被探索。

在一项近日发表在《美国国家科学院院刊》上的研究中，一个研究团队利用CRISPR基因编辑技术，对数千个脂肪细胞基因进行大规模筛选，找出了数十个可能编码微蛋白的候选基因，并最终确认其中一个基因确实能调节脂肪细胞的增殖或脂质积累。这一成果不仅揭示了多个有望成为药物靶点的新型微蛋白分子，还展示了CRISPR技术在未来微蛋白发现中的巨大潜力。

从“基因暗区”挖掘微蛋白

长期以来，基因组中的很大一部分被视为“无用DNA”，因此未被深入研究。但随着测序与分析技术的发展，科学家开始重新审视这些所谓的“基因暗区”，并发现了隐藏其中的微蛋白编码序列——这一发现将已知的蛋白质库扩展了10%–30%。

在新研究中，研究人员利用创新的CRISPR筛选技术系统地在“暗区”搜寻这些微蛋白，他们的重点是寻找可能参与脂肪细胞分化或增殖的微蛋白编码基因。这种技术的筛选原理是：切除细胞中特定基因，观察细胞在失去该基因后是存活、死亡还是发生功能变化，从而判断其重要性与功能。

这项工作是建立在团队此前的成果之上的，之前，他们通过分析来自小鼠脂肪组织的微蛋白编码RNA链，鉴定出了数千种潜在的微蛋白。随后，这些编码序列被保存归档，等待进一步研究其具体功能。这次，他们将原有研究范围加以扩充，纳入了从脂肪前体细胞模型中鉴定出的更多微蛋白。

绿色荧光标记的脂滴填充在小鼠脂肪细胞内。（图/Salk Institute）

通过系统性地筛查，研究人员确定了可能参与脂肪细胞的增殖或分化的微蛋白。通过实验，他们进一步将范围缩小到38个在脂滴形成过程中发挥作用（而脂滴形成意味着脂肪储存增加）的潜在微蛋白。

在这一阶段，所有入围的微蛋白依旧只是潜在候选。这是因为基因筛选所识别的，是那些可能编码微蛋白的基因，而不是直接探测到微蛋白本身。尽管这种策略是一种巧妙且实用的变通方法，能够帮助科学家锁定那些小到几乎无法直接捕捉的微蛋白，但这同时也意味着，这些筛选得到的候选微蛋白，仍需经过进一步、全面而严谨的实验测试，以确认它们是否真正具备功能。

这正是研究团队接下来所做的。他们从入围名单中挑选出几个潜在微蛋白进行测试，并成功验证了其中一个确实具有功能，这种新微蛋白被命名为Adipocyte-smORF-1183，可能影响脂肪细胞内脂滴的形成过程。这一发现不仅是探索更多与肥胖相关微蛋白的重要一步，也再次验证了 CRISPR 在微蛋白发现中的高效性。

跨物种验证

研究人员表示，接下来，他们将在人类脂肪细胞中重复这项研究，以验证这些发现能否跨物种成立。他们还希望，这一成果能激励更多科学家利用CRISPR筛选技术，继续发掘那些被长期忽视的微蛋白，将它们从“基因暗区”带入科学与医疗的前沿。

随着进一步的验证与筛选，潜在候选药物的名单将不断扩充，这也有望推动未来更精准、更高效的肥胖与代谢疾病治疗方案的诞生。

#参考来源：

https://www.salk.edu/news-release/finding-microproteins-to-treat-obesity-and-metabolic-disorders/

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2506534122

#图片来源：

封面图&首图：Salk Institute