张锋Nature子刊：新型细菌纳米注射器，可精准递送多种生物分子

细菌的收缩性注射系统（contractile injection systems，CIS）是一种类似注射器的天然蛋白质复合物，可帮助原核生物将效应分子注入宿主细胞。此前，CRISPR基因编辑先驱张锋团队曾对一种细胞外CIS（Photorhabdus virulence cassette，PVC）进行改造，使其能够向人体细胞递送蛋白质。

然而，该初代系统存在两大关键局限：1）只能递送蛋白质，无法递送需要保持折叠构象的复合物（如Cas9-sgRNA RNP）或核酸；2）靶向元件（Pvc13）只能容纳较小的结合域（如DARPin、纳米抗体），无法兼容更大的抗体结构。这些问题严重制约了其在复杂治疗场景中的应用潜力。

为了解决上述局限，张锋团队又对一种来源于细菌的“纳米注射器”进行了升级，开发出一个全新的可编程生物分子递送平台SPEAR（Spike Engineering and Retargeting）。

该系统不仅可装载多种货物，如蛋白质、折叠核糖核蛋白（RNP）、单链DNA（ssDNA）及化学修饰分子，还能通过体外修饰靶向元件，兼容scFv、mAb等大分子靶向配体，相关成果于8月12日发表在Nature Biotechnology杂志。

这种新型SPEAR系统引入了“尖刺装载”的新策略，即将所需货物（如Cas9）直接融合到PVC的尖刺结构（Pvc8或Pvc10）上，这样货物可以保持折叠状态，甚至连Cas9与其向导RNA（sgRNA）组成的完整RNP复合物都能一次性装载并注射进细胞。

功能验证方面，研究团队成功实现在无需额外转染sgRNA的情况下，直接在细胞中完成基因编辑。

图1. SPEAR是一个模块化系统，用于使用PVC装载货物和重新定位

接下来，研究人员通过生物偶联标签技术，在靶向元件Pvc13上引入SpyTag（ST）或SNAP-tag，通过共价连接scFv（抗HA标签）、mAb（抗CD3）、DARPin（抗EGFR）、纳米抗体Nb（抗MHC-II）。

结果发现，在混合细胞群（A431-EGFR⁺/A20-MHC-II⁺）中，修饰后的PVC仅杀伤目标细胞，脱靶率为零。此外，静脉注射靶向MHC-II的PVC后，小鼠脾脏B细胞选择性清除率达7%，且未引发显著免疫反应。

图2. PVC可以在体外使用SPEAR进行上样和重靶向

总结来说，SPEAR系统是一种高度可编程、模块化、跨物种适用的生物分子递送平台，突破了传统递送系统在货物类型、靶向灵活性、转染依赖性等方面的限制，为基因编辑、细胞治疗、免疫调控等领域提供了强有力的工具。

注：文章图片均来自Nature Biotechnology

参考资料：

Joseph Kreitz et al. Targeted delivery of diverse biomolecules with engineered bacterial nanosyringes. Nature Biotechnology (2025)

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02774-x

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