重磅！中国人群规模最大的肺癌全基因组关联研究，13,722例全基因组测序（WGS）揭示东亚人群肺癌致病新机制

肺癌是全球及中国的“头号癌症杀手”——据世界卫生组织统计，每年约180万人因肺癌死亡，在中国，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首。尽管近年来基因组学研究已揭示部分肺癌相关基因，但占基因组97%以上的非编码区域（曾被视为“垃圾DNA”）如何调控肺癌发生，仍是科学界未解的“黑箱”。

近日，浙江大学医学院附属第二医院联合多机构在《自然·通讯》（Nature Communications）发表重磅研究，通过对13,722名中国个体的全基因组测序（WGS），首次大规模绘制了东亚人群肺癌相关的非编码调控图谱，不仅验证了已知致癌基因的功能，更挖掘出多个全新的候选基因及调控机制，为肺癌精准诊疗提供了新靶点。

研究背景：非编码区成肺癌遗传研究“盲区”

肺癌的发生是遗传与环境共同作用的结果。此前，大规模全基因组关联研究（GWAS）已发现约40个与肺癌相关的常见遗传变异位点，但这些位点多位于非编码区，其具体功能（如如何调控基因表达、影响细胞癌变）长期未被阐明。

“非编码区并非‘无用’，它们通过调控基因的‘开关’（如启动子、增强子）或剪接方式，深刻影响细胞命运。”该研究通讯作者、浙江大学医学院附属第二医院吴息凤教授解释，“然而，现有研究多基于欧洲人群，东亚人群的肺癌非编码调控图谱几乎是空白的。此外，罕见变异（人群中频率低于1%）在非编码区的致癌作用也鲜有报道——这些正是我们研究的突破口。”

13,722例WGS：解码肺癌的“基因组全景图”

为填补这一空白，研究团队开展了迄今为止中国人群规模最大的肺癌全基因组关联研究：纳入13,722名参与者（包括11,058例初诊非小细胞肺癌患者及2,664例健康对照），对其进行深度全基因组测序（平均测序深度21.23×），覆盖从常见变异（频率≥1%）到罕见变异（频率<1%）的全频谱遗传变异。

研究分为三大核心步骤：

1.常见变异定位：通过GWAS扫描，结合东亚人群GWAS数据元分析，验证了19个与肺癌相关的常见变异位点，其中13个在独立验证队列中显著关联，包括已知致癌区域（如5p15的TERT基因、3q28的TP63基因附近）。

2.非编码调控元件挖掘：整合297例肺癌患者正常肺组织的基因组-转录组数据（RNA测序），构建东亚首个大规模肺组织多组学参考面板，通过转录组关联研究（TWAS）将遗传变异与基因表达关联，发现TP63、DCBLD1等基因的表达水平与肺癌风险显著相关——例如，TP63在肺组织中的遗传预测表达每降低一个标准差，肺癌风险下降约30%。

3.罕见变异与非编码区关联：利用自主研发的STAAR（Sum of weighted Allele Counts with Annotation and Rare variants）流程，对非编码区的罕见变异进行基因中心分析和滑动窗口分析，首次在东亚人群中鉴定出PARPBP、PLA2G4C、RITA1等9个与肺癌显著相关的罕见非编码变异基因，其中7个基因在复制队列中仍保持显著关联。

关键发现：非编码区藏着肺癌“隐形推手”

研究揭示了非编码区调控肺癌的多条潜在路径：

• 已知基因的新角色：例如，DCBLD1（位于6q22.1区域，此前被GWAS标记为肺癌易感位点）被证实是促癌基因——其在肺组织中的高表达与肿瘤细胞增殖、周期进展密切相关，敲低DCBLD1可使肺癌移植瘤体积缩小60%。

• 全新候选基因的涌现：PARPBP（编码PARP1结合蛋白）、PLA2G4C（磷脂酶A2家族成员）、RITA1（与乳腺癌相关的基因）首次被发现与肺癌相关。其中，PARPBP的启动子和UTR区罕见变异显著增加肺癌风险，而PARP1本身已被证实参与DNA修复及肿瘤转移，提示其可能通过调控PARP1活性影响肺癌进程。

• 上游调控网络：通过深度学习模型（DeepSEA-Sei框架），研究团队进一步锁定TP53、MYC、ZEB1、NFKB1等经典癌基因作为潜在上游调控因子。例如，PLA2G4C的一个罕见变异（MAF=4.65×10⁻⁵）可能通过改变FOXA1/FOXA2的结合位点，影响其表达，进而驱动肺癌发生。

临床意义：为精准诊疗提供“新地图”

“这项研究的价值不仅在于发现了新的遗传标记物，更在于它首次系统解析了东亚人群肺癌非编码调控的‘基因组全景图’。”吴息凤教授表示，“过去，我们更多关注编码区的‘单点突变’，现在发现非编码区的‘区域调控’同样关键——这些区域可能成为未来靶向治疗的突破口。”

例如，研究发现增殖性T细胞和NK细胞与多个候选基因（如PARPBP、ENO1）的表达高度相关，提示免疫微环境可能在非编码调控中起重要作用，为免疫治疗联合靶向非编码区的策略提供了理论依据。此外，研究鉴定的非编码变异可作为肺癌风险评估的新型生物标志物，未来或可通过血液检测早期筛查高危人群。

尽管成果丰硕，研究团队也坦言局限性：部分候选基因的功能尚未完全明确，需通过实验验证；非编码区与常见/罕见变异的协同作用仍需更大样本量探索。

“我们的工作为东亚人群肺癌遗传研究奠定了重要基础。”吴息凤教授说，“下一步，我们将聚焦这些非编码调控元件的功能机制，联合单细胞测序、类器官模型等技术，推动成果向临床转化——希望有一天，肺癌的预防和治疗能真正‘读懂’每个人的基因组密码。”

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62459-6

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