南京工业大学/华侨大学王超课题组Org. Lett.：一步构建四个手性中心，1,4-二烯酸酯的不对称氧化环化

导读

四氢呋喃结构单元在海洋天然产物和具有重要药用价值的分子中广泛存在。近日，南京工业大学/华侨大学王超团队报道了一种多手性中心四氢呋喃结构的高效合成方法：以高锰酸钾为氧化剂，金鸡纳碱季铵盐为手性相转移催化剂，将1,4-二烯酸酯一步氧化，形成4根C−O键，直接得到反式-2,5-二取代四氢呋喃环，反应可一步构建4个手性中心。相关研究成果已经在Organic Letters上发表。

正文

手性四氢呋喃结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。1,5-二烯烃及其衍生物的氧化环化是高效合成手性四氢呋喃结构的重要方法，已有多种不对称合成策略被报道，反应可得到顺式-2,5-二取代四氢呋喃二醇结构。然而，关于1,4-二烯烃的氧化环化以及不对称反应的研究仍然鲜有报道。

在手性阳离子控制金属阴离子参与反应的不对称催化策略(J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 10677)指引下，作者团队深入开展了不对称高锰酸钾氧化反应的研究。在前期不对称氧化羟基化反应(ACS catalysis,2021, 11, 15141)以及不对称双羟基化反应(Org. Chem. Front.,2024,11, 836)研究工作的基础上，该团队意外发现了一类1,4-二烯酸酯的不对称氧化环化反应，可得到反式-2,5-二取代四氢呋喃结构。本文系统地研究了不同取代类型的1,4-二烯酸酯的高锰酸钾氧化环化反应，以高对映选择性获得了一系列手性四氢呋喃产物（图1）。

图1：手性季铵盐催化的1,4-二烯酸酯的不对称氧化环化反应

作者之前的研究发现，丙烯酸酯1a在高锰酸钾的氧化下以低产率生成双羟化产物，而在乙酸参与下，双羟化产物完全被抑制，经分离鉴定确定所得产物2a的结构为氧化环化产物。经过对不同的反应温度、溶剂、催化剂、酸以及添加剂的对比实验，确定在-20℃下以PhMe作溶剂，5当量的AcOH、饱和KF水溶液作添加剂，CN-1为催化剂，为最优反应条件（表1）。

表1：丙烯酸酯底物1a的氧化环化条件优化a

在获得丙烯酸酯类底物的最优反应条件后，作者研究了不同的烯丙基取代的丙烯酸酯的氧化环化反应（图2）。实验结果显示，反应均可以取得中等产率和良好的ee。值得注意的是，不同Z/E构型的底物产生不同立体结构的环化产物（2h和2i），体现了反应的立体专一性。此外，三取代和四取代烯烃底物1j和1m可顺利发生氧化环化，均以优异的立体选择性得到含有两个季碳立体中心的产物。

图2：丙烯酸酯类底物的氧化环化

作者也优化了不同的β-烷基/芳基取代的烯酸酯底物的氧化环化反应条件，并且进行了底物拓展（图3）。实验结果表明，β-芳基烯酸酯底物3与β-烷基烯酸酯底物5可顺利发生氧化环化反应，得到反式-2,5-二取代四氢呋喃产物4和6，反应同时伴随氧化羟基化产物生成。β-烷基上带有杂原子取代的烯酸酯底物5也可顺利发生反应，得到的产物易于进行后续官能化，为该反应的应用提供重要支撑。

图3：β-烷基/芳基烯酸酯底物的底物拓展

为了展示1,4-二烯酸酯的氧化环化反应的合成价值，作者成功应用该反应实现了海洋天然产物trans-oxylipid的形式合成（图4）。β-烷基烯酸酯进行不对称氧化环化反应收到相应的四氢呋喃结构产物ent-6t，经过四步衍生化反应以60%的收率合成了中间体7。此外，氧化环化产物6a经过三步转化可得到手性酮类化合物8，其与对甲苯磺酰肼反应得到腙，通过腙的单晶X射线衍射分析可以确定其绝对构型。

图4：氧化环化产物衍生化

基于1,5-二烯烃氧化环化的机理和研究过程中的观察结果，作者提出了1,4-二烯酸酯的氧化环化反应历程，如图5所示。在手性季铵盐相转移催化剂作用下，高锰酸根被带入有机相，形成[CN+][MnO4-]离子对。二烯酸酯的缺电子C−C双键首先被立体选择性氧化，生成对映体富集的环状锰（V）酸二酯中间体I，这与在相同手性催化剂存在下氧化羟基化产物得到相同立体选择性是一致的。在酸的存在下，中间体I进一步氧化得到锰（VI）中间体II，通过[3+2]环加成反应对侧链烯烃进行分子内氧化，产生中间体III，然后水解得到氧化环化产物。中间体II还可以通过竞争性的分子内C−H氧化途径产生氧化羟基化产物，并可以被进一步氧化得到双氧化羟基化产物。

图5：反应历程

总结展望

该研究团队开发了不同取代类型的1,4-二烯酸酯的不对称高锰酸钾氧化环化反应，以高对映选择性获得了一系列手性四氢呋喃环产物。鉴于反式-2,5-二取代四氢呋喃结构在天然产物中的广泛存在以及构建非相邻手性中心的挑战性，该反应在天然产物合成中将得到更多应用。该反应应用于手性药物分子和海洋天然产物高效合成的后续研究正在开展中。

作者简介

王超博士，2012年6月毕业于中国科学技术大学化学与材料科学学院，获得理学博士学位；之后在新加坡南洋理工大学、瑞士日内瓦大学、南京工业大学开展研究工作；2025年6月加入华侨大学材料科学与工程学院。主要从事不对称催化氧化反应及手性药物和生物活性化合物的合成研究。迄今为止，在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS catalysis, Org. Chem. Front., Chem. Commun., Org. Lett.等国际期刊上发表SCI论文20余篇。

文献详情：

Asymmetric Permanganate Oxidative Cyclization of 1,4-Dienoates Enables Direct Access to Chiral Tetrahydrofurans

Xiangxiang Wen, Shuangshuang Wang, Rongrong Li, Shengxin Wang, Fan Wang, Weiling Zhong, Chao Wang*, and Lili Zong

Org. Lett.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.5c02432

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