Cancer Discovery丨三氯蔗糖的摄入会通过破坏微生物组来消除癌症免疫治疗疗效

撰文：菠萝西瓜

免疫检查点抑制剂 （ ICI ） 靶向程序性死亡受体 1 （ PD -1 ） 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （ CTLA-4 ） 等负调控检查点，在多种癌症中产生持久疗效。在包括黑色素瘤和非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 在内的多种癌症中， ICI 单独使用或与其他药物（包括化疗或酪氨酸激酶抑制剂）联合使用，均可产生较高的客观缓解率 （ ORR ） 以及持久的无进展生存期 （ PFS ） 和总生存期 （ OS ） 。然而，大多数接受 ICI 治疗的患者未能获得持久疗效，因此需要生物标志物来针对这些患者制定个性化治疗方案 。目前已描述了多种 ICI 疗效预测生物标志物，包括 CD8 + TIL 浸润、 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷 （ TMB ） 和 HLA I 类单倍型。近年来，肠道菌群已成为人类癌症患者对多种免疫疗法（包括 ICI 和抗 CD19 CAR - T 细胞疗法）反应的主要肿瘤外在调节因子。肠道菌群可受外界因素的影响和改变，包括但不限于宿主饮食、抗生素或益生菌的使用以及化学物质暴露。

在过去的几十年里，人类的饮食结构发生了重大变化，西方化人群肠道菌群多样性与非工业化人群相比普遍下降 。非营养性甜味剂 （ NNS ） 被开发作为糖的替代品，两种最常用的 NNS - 三氯蔗糖和糖精 ， 已被证明能显著改变小 鼠和人类的肠道菌群 。此外，三氯蔗糖诱导的菌群变化足以对宿主的整体健康产生负面影响，包括导致葡萄糖不耐受 。 虽然高剂量的三氯蔗糖会直接损害自身免疫性疾病临床前模型中的 T 细胞增殖和效应功能，但 NNS 摄入量（尤其是三氯蔗糖摄入量）、肠道菌群与癌症免疫治疗结果之间的联系尚不清楚 。

近日 ，来自 美国 UPMC Hillman Cancer Center 的 Abigail E Overacre-Delgoffe 教授 在 Cancer Discovery 杂志上发表文章 Sucralose consumption ablates cancer immunotherapy response through microbiome disruption 。 本研究揭示了三氯蔗糖在小鼠模型和癌症患者样本中通过改变微生物组和精氨酸降解导致 T 细胞耗竭，从而降低免疫疗法疗效这一未被充分重视的作用。通过补充氨基酸， T 细胞功能和免疫疗法反应得以恢复 。

肠道菌群组成与癌症免疫疗法的疗效直接相关。饮食如何影响肠道菌群及其下游的癌症免疫反应尚不清楚。 在本研究中， 研究团队 观察到三氯蔗糖摄入量对抗 PD-1 ICI 疗法在小鼠和人类癌症中的疗效产生负面影响。在接受 ICI 治疗的晚期黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌和高危可切除黑色素瘤患者中，食物频率问卷 （ FFQ ） 确定的体重标准化高三氯蔗糖摄入量与低三氯蔗糖摄入量或无三氯蔗糖摄入量相比，疗效较低且生存期较差 。 在接受 ICI 治疗的癌症临床前模型和晚期癌症患者中， 进一步发现 摄入三氯蔗糖会改变肠道菌群组成，限制 T 细胞代谢和功能，并降低免疫疗法疗效。摄入三氯蔗糖与肠道菌群可及 的 精氨酸减少相关，而对抗 PD-1 免疫疗法应答小鼠进行氨基酸补充或粪便菌群移植（ FMT ）可完全恢复 T 细胞功能和免疫疗法疗效。总而言之，摄入三氯蔗糖会破坏肠道菌群的稳定性，导致 T 细胞功能受损和癌症 ICI 疗效减弱 。

综上所述 ， 本研究揭示了三氯蔗糖在小鼠模型和癌症患者样本中通过改变微生物组和精氨酸降解导致 T 细胞耗竭，从而降低免疫疗法疗效这一未被充分重视的作用。通过补充氨基酸， T 细胞功能和免疫疗法反应得以恢复 。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0247

制版人：十一

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