上海
一项由国际顶尖团队主导的基因组学里程碑研究近日发表于《自然》（Nature）杂志：通过对英国生物银行（UK Biobank）近50万名参与者的全基因组测序（WGS），科学家们构建了覆盖多族裔的超大遗传变异数据库，首次以前所未有的精度揭示了人类基因组中隐藏的“疾病密码”，为精准医疗与复杂疾病研究注入强劲动力。
从外显子组到全基因组：为何WGS是“基因组学的终极拼图”？
过去十年，外显子组测序（WES）因聚焦编码蛋白质的基因区域（仅占基因组1-2%），成为疾病关联研究的常用工具。但它也因“视野局限”备受争议——大量非编码区（调控基因表达的关键区域）、结构变异（如大段插入/缺失）及罕见变异被遗漏。
此次研究团队用数据给出了有力回应：针对UK Biobank 490,640名非芬兰欧洲、非洲、德系犹太、东亚、南亚等多族裔参与者，研究人员利用测序技术生成了覆盖全基因组的测序数据。结果显示：
变异数量远超WES：WGS共识别出超10亿个单核苷酸多态性（SNP）和近1.012亿个小插入/缺失（Indel），其中WES仅能捕获约2.5%的WGS变异（尤其是非编码区、罕见变异及结构变异）。
结构变异的“冰山一角”：每个基因组平均包含7,340个缺失和5,762个插入/重复，影响约3.6兆碱基对的序列。这些结构变异多为罕见（频率＜1%），且长度远超常见变异，可能通过改变基因调控或功能区域影响疾病风险。
“如果说WES是‘扫描书的目录’，WGS则是‘逐字阅读全书’，甚至包括书页边缘的批注。”该研究通讯作者、安进子公司Decode Genetics研究员比亚尔尼·哈尔多森（Bjarni Halldorsson）比喻道，“过去我们漏掉了太多‘批注’，而它们可能藏着疾病的真相。”
3991个“新关联”：改写疾病遗传认知
验证这一超大数据库的价值，研究团队将其与763项二元性状（如有无某种疾病）和71项数量性状（如血压、血糖）的GWAS（全基因组关联研究）结合，发现了3,991个此前未被基因分型芯片或WES捕获的遗传关联。
这些新关联有何特点？
罕见变异的“话语权”：多数新关联涉及罕见变异（频率＜0.1%），而这类变异因在人群中占比低，过去常被WES或芯片研究忽略。
非翻译区的“隐藏功能”：部分关联指向基因的非翻译区（UTR）——尽管不直接编码蛋白质，但可能调控mRNA的稳定性或翻译效率，进而影响疾病表型。
多族裔特异性关联：通过多族裔GWAS元分析和表型全关联研究，团队还揭示了部分性状仅在特定族裔中存在的遗传基础，为解决“欧洲人群主导的遗传研究外推至其他族裔时的偏差”提供了关键数据。
“这就像用更高清的显微镜观察基因组，过去模糊的‘阴影’现在清晰成了具体的分子标记。”哈尔多森表示，“这些新发现可能指向全新的药物靶点或诊断标志物。”
开放共享：全球科学家的“基因组宝藏”
此次研究的最大亮点不仅是数据本身，更在于其开放共享的理念。UK Biobank已将全基因组测序数据向全球研究人员开放（通过研究分析平台），预计将推动跨学科、跨机构的合作研究。
“我们期待未来几年内，全球科学家基于这一数据库产出数以万计的新发现。”论文作者团队强调，“从解析HLA、KIR等复杂免疫区域的变异，到揭示红细胞抗原系统的遗传基础，再到探索非编码区在癌症、神经退行性疾病中的作用，这一资源将成为人类理解自身基因组的‘超级字典’。”
美国国立卫生研究院（NIH）基因组学研究所所长埃里克·格林（Eric Green）评价称：“这项研究标志着群体基因组学进入‘全基因组时代’。它不仅填补了WES的盲区，更通过多族裔数据推动了精准医学的公平性——让不同背景的人群都能从基因组研究中受益。”
未来已来：从“数据”到“健康”的转化之路
随着全基因组测序成本的持续下降（据行业预测，2025年单人全基因组测序成本已降至500美元以下），类似UK Biobank的大规模测序项目正加速落地。研究团队指出，未来可探索的方向包括：
跨族裔精细分析：进一步解析不同族裔间遗传变异的差异，优化多族裔疾病风险预测模型。
功能验证：针对新发现的变异（尤其是非编码区和结构变异），通过实验验证其对基因表达或蛋白质功能的直接影响。
临床转化：将遗传标记物整合到常规体检中，实现从“疾病治疗”到“风险预测-早期干预”的转变。
“我们的终极目标不是发表更多论文，而是让更多人因基因组研究更健康。”哈尔多森说，“当全球科学家共同挖掘这一数据库时，我们离‘精准预防’的愿景又近了一步。”
从50万人的全基因组数据中，科学家们不仅看到了人类遗传多样性的复杂图谱，更触摸到了“解码疾病、守护健康”的未来轮廓。这场由UK Biobank引领的基因组革命，或许正改写人类对抗疾病的规则。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09272-9
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