一种新的连续流策略：一步法、无催化剂连续流快速安全的合成1-取代1H-四唑

福利 | 连续流系列白皮书领取

扫码登记信息并留言“连续流白皮书系列”，即可获取由药石科技提供的下列技术资料（工作人员会通过登记的邮箱发送，请务必填写正确信息）：

• 《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》

• 《连续光催化技术的研究》

• 《连续流技术手册》

• 《药石科技2024年环境、社会及公司治理报告》

导 读

取代的1H-四唑是药物化学中有价值的构建块，它在生物活性化合物中具有重要特征，例如在真菌CYP51抑制剂奎尔塞康唑，硫醇羧酸盐抑制剂DB02706和抗生素头孢唑林中。

然而由于四唑类产物在传统设备中合成路径的复杂性与挑战性，限制了其在药物化学实验室中的广泛应用与探索。

图1. （A） 生物活性化合物中的单取代四唑异构体；（B） 1-取代-1H-四唑的合成方法

中东欧地区最大的制药和生物技术企业之一的吉瑞医药（Gedeon Richter Plc.）János Éles团队开发了一种新的连续流策略，可以在几分钟内从初级胺安全地获得四唑，并且证明了该方法的普适性，更是首次成功合成了新型四唑产物，为药物化学领域带来了新的思路。

实验研究

01

苄胺类底物：克服能垒，提升产物收率

反应体系构建：首先，研究人员使用苄胺（4a）作为反应模板的底物，使用TMSN3作为叠氮试剂，在原甲酸三甲酯（TMOF）参与下，反应生成目标产物四唑（5a）（图2A）。然而，对反应液的分析表明， 5a只是反应的次要产物，副产物为起始原料的衍生物甲脒（6）和甲酰胺（7），前者的含量更高（图2B）。

图2. （A）连续流合成四唑的示意图（B）苄胺参与反应中形成的副产物

热力学与动力学分析：经过对反应能的理论分析计算，确定四唑（5a）是热力学上最稳定的产物，但可能需要克服较高的能垒，这使得热力学上不太稳定的副产物（6和7）能够作为动力学产物形成。

优化策略：基于以上结果，研究人员对实验参数优化集中在探索温度和停留时间（图3）对四唑形成的影响上：

• 在反应温度150℃，反应停留时间15min时，产物收率能够达到最高

• 转化率和选择性稳定，收率为84%（1.73g，384 mg/h产能）

• 将优化的反应条件运行数小时证明该方法的稳健性，因为转化率和选择性是恒定的，收率为84%（1.73g，384 mg/h产能）。

图3. 苄胺制备四唑反应参数的优化

适用性：研究人员研究了该优化条件对不同取代苄胺的适用性（图4）。

图4. 苄胺在连续流合成四唑中的应用范围

反应条件：0.5 M 底物浓度，1.5 mL 反应器体积，133 μL/min流速，3.6 当量 TMOF，3 当量 TMSN3，2.4 mmol 规模，未单独优化，显示的是分离产率。a经过 4.5 小时反应后的分离产率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。

• 该反应条件对不同的苄胺均取得了良好的反应效果。

• 同时，除了5a和5f外，文献中还没有直接制备这些四唑的报道，这再次表明了连续流工艺突破了1-取代1H-四唑反应传统工艺开发中的限制。

02

芳香胺2-氯苯胺类底物：低温策略优化产品收率

当研究人员将苄胺底物优化的条件用于芳香胺2-氯苯胺（10c）时，观察到收率显著下降。

对反应混合物的分析表明，这是由于形成了不同的副产物，鉴定为起始原料的N-乙酰基（8）和N-甲基氨基甲酸酯（9）衍生物（图5）。

图5. 2-氯苯胺反应生成的副产物

热力学理论分析：研究团队理论计算出的反应能与实验结果非常一致，表明在这种情况下，副产物（8和9）在热力学上比目标四唑产物更有利。因此，在较低温度下实现了副产物形成的抑制和更好的产品收率（图6）。

图6. 2-氯苯胺制备四唑反应参数的优化

实验验证：在反应温度为100℃，反应停留时间8min时，获得了良好的收率和选择性。

广泛适用性：新条件被应用于具有不同官能团的芳香胺（图7），卤素（11c，11j）、醇（11l）、醚（11d，11e，11m）、酯（11g）和胺（11i）取代基相应的四唑均取得了良好的收率。

图7. 苯胺衍生物在连续流合成四唑中的应用范围

03

计算辅助优化以及连续流安全评估：

脂肪族胺与杂环芳族胺四唑化反应条件的精准应用:研究人员将该方法进一步应用于脂肪族胺和杂环芳族胺（图8）。

图8. 脂肪族和杂环芳香族衍生物在连续流合成四唑中的应用

根据一些初步实验和可能产物的计算相对能量，脂肪族胺的反应活性更接近苄胺，而杂环芳族胺的反应活性与芳香胺相似，基于这种计算辅助分类，分别将苄胺（4a）或2-氯苯胺（10c）的优化条件应用于脂肪族胺或杂环芳族胺。

实验结论

• 作者研究团队设计了一种一步法、无催化剂连续流工艺，安全快速的合成1-取代-1H-四唑。

• 计算辅助实验优化策略：研究团队深入理解了反应机理及热力学因素对工艺过程的微妙影响，进而精准优化了合成苄基四唑（5a）与1-（2-氯苯基）-1H-1,2,3,4-四唑（11c）的关键反应参数，并通过实验验证了其有效性。

• 连续流合成方法普适性：已成功拓展至制备多种取代类型的苄基、芳香族、杂环芳香族及脂肪族四唑，展现了其广泛的应用潜力。

参考文献：

Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 9, 3685–3690

识别微信二维码，可添加药时空小编

请注明：姓名+研究方向！