热点聚焦：小分子非肽类GLP-1RA的2期临床突破

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新药前景如何？

撰文：Key

引言

2025年美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，非肽类口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的2期临床试验数据成为热点议题。相较于传统肽类制剂，此类药物凭借口服生物利用度和潜在成本优势备受关注。这类口服制剂能否突破传统肽类GLP-1RAs的给药局限？现有数据是否支持其成为糖尿病管理新选择？来自丹麦哥本哈根大学糖尿病中心主任的Tina Vilsball教授在ADA大会上的精彩报告，给出了答案。

图1 Tina Vilsball教授主题报告

GLP-1疗法：从基础研究到糖尿病与肥胖症治疗的突破之旅

Tina Vilsball教授指出，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由31个氨基酸组成的肠降血糖素家族多肽。作为一种内源性物质，GLP-1能够通过刺激胰岛素分泌来响应能量摄入，从而有效降低血糖水平。这种多肽主要由肠道L细胞分泌，其受体（GLP-1R）广泛分布于多个器官组织，包括脑、后肠、肺、肌肉、心脏和肾脏。正是基于这种独特的生理特性，GLP-1RA已成为治疗糖尿病和肥胖症的重要靶向药物。

GLP-1疗法的发展历程可追溯至1981年的角鱼cDNA克隆研究，此后经历了多个重要突破（图1）。从哺乳动物cDNA克隆的成功，到exendin-4的发现；从首个每日两次给药方案的获批，到每日一次给药方案的实现；再到GLP-1RA在2型糖尿病和肥胖症治疗中首次获得阳性临床试验结果。近年来，该领域的研究不断深入，已拓展出多个新方向，包括GLP-1R单克隆抗体、双靶点激动剂（如GIPR-GLP-1R、GCGR-GLP-1R）以及口服小分子GLP-1RA等创新疗法。

图2 GLP-1疗法发展的关键里程碑[1]

多款非肽类小分子GLP-1RA药物临床效果显著，未来可期

Tina Vilsball教授继续分享道，在非肽类小分子GLP-1RA的研发领域，多款药物已取得重要进展。其中，Orforglipron（LY3502970）作为一款每日一次口服的非肽类GLP-1RA，在2型糖尿病和肥胖症患者的Ⅱ期临床试验结果表明，在降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）和肥胖症患者的体重方面，orforglipron在给药剂量≥12 mg时相较于安慰剂或活性对照药物均具有显著优势（图2）。此外，orforglipron的不良事件概况与处于类似发展阶段的其他GLP-1RA相似[2]。与现有疗法相比，其无需饮食或饮水限制的特点显著提升了患者的用药便捷性和依从性。目前，该药物的Ⅲ期临床试验在2型糖尿病和肥胖症患者中均已获得积极数据，预计将于2026年获得美国FDA批准上市。

图2 从基线到第26周体重的平均变化[2]

另一款值得关注的口服非肽类GLP-1RA是CX11（VCT220），其每日一次口服给药方案在Ⅱ期临床试验中取得了显著成果。尽管该药物半衰期相对较短（4.9±1.3小时），但其高暴露量和低峰谷比的特性有效降低了血药浓度波动。临床数据显示，CX11在肥胖患者中表现出明显的剂量依赖性减重效果：治疗16周后，各剂量组患者体重均较基线显著下降。CX11还显著改善了患者的肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（图3）[3]。基于这些积极数据，CX11的全球Ⅲ期临床试验已于2025年6月启动，而针对中国肥胖患者的Ⅲ期研究则更早，已于2024年11月展开。

图3 ALT和AST水平明显下降[3]

HRS-7535是另一种进入临床试验阶段的非肽类口服GLP-1RA。在健康受试者的Ⅰ期临床试验中，HRS-7535表现出良好的安全性和药代动力学特性，支持每日一次给药。目前，HRS-7535在肥胖合并2型糖尿病患者中的Ⅱ期临床试验正在进行中，初步数据显示其具有显著的减重效果[4]。

此外，Aleniglipron（GSBR-1290）通过独特的偏向性G蛋白信号通路激活机制，有望减少受体脱敏现象。在肥胖患者的Ⅱa期临床试验中，经过12周治疗后，患者体重显著降低，且安全性良好[5]。这些结果为Aleniglipron的进一步开发提供了有力支持。

非肽类小分子GLP-1RA：治疗潜力与挑战并存

非肽类口服GLP-1RA作为代谢性疾病治疗的前沿方向，正日益受到关注。这类药物不仅具备口服便利性和良好的患者依从性，其在大规模生产和商业化方面的潜力也逐渐显现。然而，目前仍面临合成工艺复杂、纯度与稳定性要求高以及产业化技术难度大的多重挑战。

Tina Vilsball教授提出值得关注的一点是，Aleniglipron等代表性候选药物已明确合成路径，并具备年产6000吨的工业化能力，理论上可满足超过1.2亿患者的治疗需求，充分展示了非肽类小分子GLP-1RA在商业化落地方面的可行性。

尽管如此，这类药物的长期安全性与有效性仍有待进一步验证。尤其在肝功能、心血管、肾脏影响，以及免疫原性和药物相互作用方面，目前尚缺乏系统性数据。此外，尽管非肽类小分子在受体选择性、疗效稳定性及口服顺应性等方面相较肽类GLP-1RA具有一定优势，但整体开发进度和监管审批仍处于相对滞后的阶段。

总体而言，非肽类小分子GLP-1受体激动剂在代谢疾病治疗领域展现出广阔的前景。未来，随着合成工艺不断优化、临床证据逐步积累，以及监管路径逐渐清晰，这一药物类别有望成为代谢疾病管理的重要补充，甚至在某些适应证中实现突破性进展。

参考文献：

[1] Drucker DJ. et al. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 28.

[2] Frias JP, et al. Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):472-483.

[3] Phase 2 Clinical Trial of CX11/VCT220 in China Presented at ADA 2025

[4] Wu J, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Mar;26(3):901-910.

[5] Liu et al. ADA 2024.

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责任编辑丨小林

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