癌症治疗更精准！苏州大学发现结直肠癌免疫治疗新型生物标志物

【导读】CD8⁺ T 细胞的耗竭在促进肿瘤免疫逃逸方面起着关键作用。然而，结直肠癌（CRC）中 CD8⁺ T 细胞耗竭的动态演变及其在不同 TNM分期中的临床预后影响尚未完全明确。

8月6日，苏州大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Multi-omics profiling identifies TNFRSF18 as a novel marker of exhausted CD8⁺ T cells and reveals tumour-immune dynamics in colorectal cancer”，本研究中，研究结果表明，结直肠癌（CRC）中 TNM 分期的进展通过不同的 TNFRSF18/CXCL13 动态变化和核糖体干性塑造了 CD8⁺ T 细胞的耗竭。与相邻非肿瘤组织中的 T 细胞相比，浸润肿瘤组织的 T 细胞中 TNFRSF18 的表达显著更高，高表达的 CD8⁺ T 细胞表现出明显的耗竭特征。在 CRC 进展过程中，TNM 分期驱动的肿瘤微环境（TME）重塑导致肿瘤浸润 T 细胞中 TNFRSF18 表达下降和 CXCL13 表达上升，肿瘤组织中这两种标志物的表达均高于相邻组织，从而导致 CD8⁺ T 细胞逐渐耗竭。此外，研究人员还发现肿瘤细胞中与干性相关的核糖体基因（RPS7、RPL8、RPL30）的表达升高，在 T4 期达到峰值，这与不良预后和免疫逃逸相关。本研究确认CXCL13、TNFRSF18 以及核糖体蛋白（RPS7/RPL8/RPL30）为具有直接预后价值和治疗相关性的新型生物标志物，为结直肠癌的精准免疫治疗提供了治疗靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70425

背景知识

01

结直肠癌（CRC）是全球范围内影响胃肠道的最常见恶性肿瘤之一，仍是全球癌症相关发病率和死亡率的主要因素。尽管在手术方法、化疗策略和靶向治疗手段方面取得了显著进展，但结直肠癌患者的预后——尤其是晚期或转移性患者——仍不尽人意。因此，深入了解肿瘤微环境（TME），特别是结直肠癌发生和发展过程中免疫景观的动态变化，对于改善诊断、治疗和预后评估至关重要。在肿瘤微环境中的各种免疫抑制机制中，CD8⁺ T 细胞耗竭是促进肿瘤免疫逃逸的关键机制，其标志物的发现推动了免疫检查点抑制剂的发展；然而，大多数患者仍面临对治疗反应不足的挑战。

在结直肠癌中，TNFRSF18 被鉴定为一种优于 CXCL13 的新型生物标志物，用于识别耗竭的 CD8⁺ T 细胞

02

先前的单细胞研究已将 CXCL13 确定为耗竭 CD8⁺ T 细胞的关键标记基因。在本分析中，TNFRSF18 和 CXCL13 在肿瘤组织中的耗竭 CD8⁺ T 细胞中的表达水平明显高于相邻非肿瘤组织中的表达水平，这表明 TNFRSF18 可能作为识别肿瘤中耗竭 CD8⁺ T 细胞的额外生物标志物。一致地，通过FindMarkers 函数和 COSG 分析，TNFRSF18 均被识别为耗竭 CD8⁺ T 细胞的标记基因。此外，COSG 也证实 CXCL13 是耗竭 CD8⁺ T 细胞的生物标志物。另外，Monocle 分析确定了 CD8⁺ T 细胞的分化轨迹，其中 CD8⁺ TEMRA 细胞早期出现，而耗竭 CD8⁺ T 细胞最后出现。CXCL13 和 TNFRSF18 的表达在整个耗竭 CD8⁺ T 细胞的分化过程中均有特异性启动。尤其是，在该轨迹中，CXCL13 的表达上调较早，而 TNFRSF18 的表达则出现在较晚阶段。综上所述，这些结果表明 TNFRSF18 是结直肠癌中耗竭 CD8⁺ T 细胞的新型阶段特异性生物标志物。

TNFRSF18 被确认为结直肠癌进展过程中耗竭的 CD8⁺ T 细胞的一种新型标志物

研究发现还表明，TNFRSF18 和 CXCL13 的组合显著提高了预测准确性，这在 ROC 分析中表现为 AUC 值的显著增加。TNFRSF18 在预测 CD8⁺ T 细胞耗竭方面优于 CXCL13。这些发现证实了 TNFRSF18 和 CXCL13 均可作为结直肠癌样本中耗竭 CD8⁺ T 细胞的生物标志物，但 TNFRSF18 的预测性能更为显著。综上所述，这些结果表明 TNFRSF18 是结直肠癌中耗竭 CD8⁺ T 细胞的稳健且特异的生物标志物，在预测准确性方面优于 CXCL13。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70425

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