STM封面文章｜母亲为何不会排斥胎儿？黎静/Mark Davis团队揭秘孕期免疫耐受新机制

“ 孩子是母亲身上掉下来的一块肉 “ ，在大家的认知里， 胎儿在母体中发育似乎天经地义 。 然而 从免疫学角度 来 看， 胎儿携带父亲的一半基因，对母体而言相当于 " 半异体移植 " 。 胎儿的出现，就像是母体内部出现了一位陌生人 。 一旦它 被母体免疫系统视为外来入侵者 ，就会引发强烈的免疫排斥反应 ， 随之而来的是一系列妊娠相关的并发症，比如先兆子痫、流产等。 怀孕的母亲面临着极具挑战性的 “ 自我与非我 ” 识别难题 ， 但 幸运的是 90% 的孕妇都能平安完成这场持续十个月的免疫系统调节。

母亲体内究竟藏着什么样的机制，让它不会排斥胎儿，反而能维持一种精准的“免疫耐受”状态，来保护胎儿能够安然无恙地待上十个月呢？

2025 年 8 月 6 日 ， 由 美国匹兹堡大学黎静博士 团队 和斯坦福大学Mark Davis博士 团队 合作 在 Science Translational Medicine 发表了封面文章Regulatory KIR+CD8+T cells are elevated during human pregnancy， 首次揭示了KIR+CD8+调节性T细胞（ 参 见 BioArt 报道： ）【1】在人类妊娠免疫调控中的关键作用。研究发现，这类KIR+CD8+T细胞在孕妇的外周血和母胎界面显著增多，它们能够特异性地抑制母体中可能攻击胎儿的T细胞，从而帮助母体维持对胎儿的免疫耐受。

研究团队首先 分析了 不同 妊娠 期女性的外周血 样本 ， 发现 KIR + CD8 + T 细胞在 妊娠中期（ 13–26 周）显著 升高 。为了进一步验证 KIR + CD8 + T 细胞是否 具备免疫调节功能 ， 研究 人员利用 体外混合淋巴细胞 反应（ MLR ）模型 ，评估在选择性移除或保留 KIR + CD8 + T 细胞 的 条件 下 ，母体 T 细胞 对胎儿脐带血细胞的免疫反应。 实验结果显示 ， 当 KIR + CD8 + T 细胞 被移除后 ，母体 T 细胞的增殖 显著 增强 ； 而在其存在的情况下 ， 母体 T 细胞 的 免疫反应 则受到 明显抑制 ， 表明 KIR + CD8 + T 细胞 在维持母体对胎儿的免疫耐受中发挥关键作用 。

此外， 与 怀女胎 相比 ， 怀 男胎 孕妇 体内 的 KIR + CD8 + T 细胞比例 及其 活性 均显著升 高 ， 而传统 的 CD4 + FOXP3 + 调节性 T 细胞（ Tregs ）在不同性别胎儿组间未显示统计学差异。 男胎特有的 Y 染色体编码抗原（ 如 HY 抗原） 在 母体 免疫系统中被视为 典型的同种异体抗原（ alloantigen ）， 可诱发额外的异体免疫反应。 研究表明， KIR + CD8 + T 细胞 可 选择性 抑制 怀男胎 孕妇 体内 T 细胞 对 HY 抗原的特异性免疫应答，从而维持妊娠 期间的 免疫耐受。

研究团队 对 KIR + CD8 + T 细胞 的动态变化进行了纵向追踪， 结果显示其在 孕中期（ 13-26 周）开始升高，孕晚期（ ≥27 周）达到峰值，并在产后 18 0 天内仍维持较高水平。单细胞 转录组 与 T 细胞受体测序 分析显示， 部分 KIR + CD8 + T 细胞克隆在妊娠进程中由记忆表型向细胞 毒性表型转变， 产后则 再次 恢复为记忆表型。也就是说，这些细胞并非一成不变，而是随着妊娠进程动态调整功能。在母胎界面，蜕膜 （ decidua ） 组织中约 5-15% 的 CD8 + T 细胞表达 KIR ，显著高于外周血水平，且主要富集于效应 性 和细胞毒性亚群 ， 提示这 类 调节 性 T 细胞可能直接参与 母胎界面的免疫调控 。

研究团队对自然流产和先兆子痫患者的免疫特征分析 发现 ，这些妊娠并发症患者外周血中 KIR + CD8 + T 细胞水平较健康孕妇显著升高。这一发现具有双重临床意义： 一方面 ， KIR + CD8 + T 细胞的异常升高可能反映了母体为应对免疫失衡而启动的代偿性调节机制； 另一方面 ，过度 的 调节反应本身可能预示着妊娠 免疫 耐受系统的功能紊乱。这些数据表明，监测 KIR + CD8 + T 细胞的动态变化不仅有助于早期识别妊娠并发症 的 风险，也为开发基于免疫调节的新型干预策略提供了潜在靶点。

这项研究揭示了一条全新的母胎免疫调节通路，拓展了我们对妊娠过程中免疫平衡机制的理解。未来， KIR + CD8 + T 细胞 有望 成为 预测 妊娠 并发症 风险的生物标志物， 亦可 能成为干预妊娠免疫紊乱的 治疗靶点。 随着对其 作用机制 的进一步阐明 ， 激活或调节 KIR + CD8 + T 细胞的功能 有望为 流产、先兆子痫等免疫相关妊娠障碍 提供新的 解决方案。 值得强调的是，母体对胎儿的免疫耐受过程与器官移植中的免疫调节存在诸多相似之处，因此本研究亦为理解和干预移植排斥反应提供了新的思路和潜在靶点。通过深入挖掘这一调节机制，未来或可实现更精准的免疫干预策略，助力更多母亲顺利孕育、更多胎儿平安诞生，也为器官移植患者带来 福音 。

本研究的第一作者包括 Jing Li 博士（黎静，匹兹堡大学医学院免疫学系助理教授）和 Xuerui Wang （王雪瑞，匹兹堡大学医学院博士研究生）。 通讯作者由黎静博士和 Mark M. Davis 博士（斯坦福大学微生物与免疫学系 教授 、 美国科学院院士，艺术与科学院院士 ）共同担任。此项研究得到了 斯坦福大学 Prasanna Jagannathan 、 Michael Angelo 、 Virginia D. Winn 教授 、 加州大学旧金山分校 Stephanie L. Gaw 教授 、维也纳医科大学 Jürgen Pollheimer 教授、乌干达传染病研究协作组 Kenneth Musinguzi 博士和 Moses Kamya 博士、以及哈佛大学陈曾熙公共卫生学院 Kari C. Nadeau 教授 等 多位合作者的重要 支持 。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adm7697

制版人： 十一

参考文献

1. Li J, Zaslavsky M, Su Y, Guo J, Sikora MJ, van Unen V, Christophersen A, Chiou SH, Chen L, Li J, Ji X, Wilhelmy J, McSween AM, Palanski BA, Mallajosyula VVA, Bracey NA, Dhondalay GKR, Bhamidipati K, Pai J, Kipp LB, Dunn JE, Hauser SL, Oksenberg JR, Satpathy AT, Robinson WH, Dekker CL, Steinmetz LM, Khosla C, Utz PJ, Sollid LM, Chien YH, Heath JR, Fernandez-Becker NQ, Nadeau KC, Saligrama N, Davis MM. KIR(+)CD8(+) T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and COVID-19.Science. 2022;376(6590):eabi9591. Epub 20220415. doi: 10.1126/science.abi9591. PubMed PMID: 35258337; PMCID: PMC8995031.

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