专家点评Cell | 刘念/李湘盈合作揭示携带二价组蛋白修饰的复合型转座子调控造血系统分化和衰老

点评|李国红（武汉大学）、程涛（中国医学科学院血液病医院/北京协和医学院）、阮一骏（浙江大学）

2025年8月6日，清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心刘念课题组联合北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李湘盈课题组在Cell上在线发表了题为Composite transposons with bivalent histone marks function as RNA-dependent enhancers in cell fate regulation的研究论文。该研究首次揭示了H3K9me3和H3K27ac标记的二价染色质对复合型转座子SVA的协同调控机理和生物学功能，并证明了SVA的RNA依赖性增强子活性及其在造血系统分化和衰老相关髓系偏好性造血中的重要生理意义，提示其有望成为干预造血发育异常和衰老的潜在靶标。

二价染色质（bivalent chromatin）是指基因组上同时被激活性组蛋白修饰和抑制性组蛋白修饰共同标记的染色质区域【1-4】。例如，二价启动子（bivalent promoter），由激活性H3K4me3和抑制性H3K27me3共同标记【3】；静息态增强子（poised enhancer）,由激活性H3K4me1和抑制性H3K27me3共同标记【4】。这两类二价染色质对于谱系基因的表达和谱系分化发育的精确调控具有重要作用。然而，人类基因组中是否还有更多类型的二价染色质？这些二价染色质的调控机理和生物学功能是什么？目前尚未得到全面深入的解析。

转座元件（Transposable Element, TE；又称为转座子transposon）是基因组中可以发生跳跃的DNA元件，人类基因组中的转座子序列约占45%。长期以来，转座子被认为是基因组中的垃圾序列，然而近年来越来越多的研究发现，转座子对于基因组的结构、基因的表达调控等方面具有重要作用。例如，刘念团队此前报道的L1转座子可以作为染色质拓扑结构域（详见BioArt报道：），以及L1转录激活远程基因表达（详见BioArt报道：）等。此外，转座子在基因组中的不断插入还可以形成复合型的DNA元件以及新的转录单元，例如，复合型转座子SINE-VNTR-Alu（简称SVA），是由Alu-like序列、串联重复序列VNTR和来源于HERV-K的SINE-R序列等重复序列复合而成。进化上，SVA起源于约2500万年前，是人科动物基因组特异的且最为年轻的一类复合型转座子，已有研究提示其VNTR区域具有异染色质功能，而SINE-R区域具有增强子活性【5-7】。然而，复合型转座子SVA元件上的不同功能区域及所携带的染色质修饰在基因组上是如何被调控的，它们之间的协同调控如何影响SVA的转录及生物学功能，目前仍然未知。

为了回答上述问题，研究人员首先通过分析来自3种不同细胞系的组蛋白修饰ChIP-seq数据，包括常见的抑制性组蛋白H3K9me3、H3K27me3和激活性组蛋白H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3和H3K9ac，系统性鉴定了人类基因组上不同类型二价染色质的组成和分布，结果发现H3K9me3、H3K27ac共同标记二价染色质在复合型转座子上富集，包括LTR-L1、SVA等，尤其是在SVA上最为富集，且H3K9me3主要分布于SVA的5’端，H3K27ac主要分布于SVA的3’端。进一步分析发现，复合型转座子LTR-L1的表达影响染色质高级结构TAD的边界强度；SVA的表达具有细胞类型特异性，且与其上的二价染色质修饰存在相关性。

为了探究二价染色质对于复合型转座子的调控机理和生物学功能，研究人员以代表性的复合型转座子SVA为研究对象。首先，通过构建SVA的表达报告系统并运用全基因组筛选策略，研究人员找出了SVA的161个抑制因子和237个激活因子，这些调控因子涉及功能多样的调控通路和蛋白互作网络。通过流式和RNA-seq，研究人员验证了其中部分调控因子，并且分析发现具有二价染色质修饰的SVA更倾向于被调控因子所调节。接着，研究人员选取了其中的激活因子LMO2和抑制因子METTL3/14进行了深入探究。结果显示，LMO2通过TAL1结合到SVA的3’端，并招募组蛋白乙酰转移酶CBP在SVA的3’端加上H3K27ac。当LMO2敲除后，SVA的3’端H3K27ac减少，而5’端H3K9me3增加，从而导致SVA表达下调。相反，METTL3/14通过在SVA的RNA上加上m6A修饰，进而招募YTHDC1/SETDB1，在SVA的5’端加上H3K9me3，METTL3/14敲除后，SVA的5’端H3K9me3减少，而3’端LMO2、CBP富集增加，进而使H3K27ac增加，SVA表达升高。

功能上，研究人员发现LMO2或METTL3/14通过调控SVA的表达会影响SVA周围基因的表达，即类似增强子的活性。为了进一步验证SVA的RNA依赖性增强子活性，研究人员通过CRISPRa/i、Hi-C、SVA deletion,、SVA反义核苷酸（ASO）处理等方法，系统验证了SVA依赖其RNA并通过染色质环（chromatin loop）选择性接触并激活远程基因表达的增强子功能。进一步，研究人员在造血干细胞的谱系分化实验中发现，SVA在包括红细胞分化和单核-巨噬细胞分化在内的髓系分化中表达上调，而在淋系分化中表达下降。且不同的SVA亚群通过与不同谱系的特异性基因形成loop激活相应谱系发育基因的表达。当用ASO敲低SVA的RNA后，造血干细胞分化产生的髓系比例下降而淋系比例升高。最后，研究人员关注到衰老相关的髓系偏好性造血现象，并发现衰老造血干细胞中SVA表达上调是导致衰老造血系统中髓系分化比例偏高的原因。而通过敲低SVA的表达，可以使衰老造血干细胞的髓系/淋系分化比例很大程度地恢复至年轻造血干细胞的水平，从而揭示了SVA对于造血系统分化发育过程及造血衰老中重要生理意义（图1）。

图1. 二价组蛋白修饰影响SVA的表达进而调控造血分化和衰老

综上所述，该研究工作通过“分析筛选-机理研究-功能探索”的思路，发现了H3K9me3/H3K27ac标记的二价染色质富集在复合型转座子SVA的不同功能区域上，并且调控因子对二价修饰的协同调控可以动态精确地控制SVA的表达水平，进而调控SVA的增强子功能，最终影响造血系统分化和衰老（图2）。

图2. 论文总结图

清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心的刘念副教授和北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心的李湘盈研究员为该论文的通讯作者，刘念课题组CLS项目2020级博士生周自强和李湘盈课题组朱昰聪博士为该论文的共同第一作者。刘念课题组的洪雅强、靳光普，北京大学人民医院的马瑞、林凡，和李湘盈课题组的张屹阳为该课题做出了重要贡献。北京生命科学研究所的沈博教授、上海交通大学医学院的卞迁教授和厦门大学的黄佳良教授为该工作提供了宝贵建议。

专家点评

李国红（武汉大学）

真核生物基因组DNA通过和组蛋白相互作用形成染色质，染色质结构及其动态调控参与细胞命运的决定与转换，与许多重要的生命过程（如个体发育、细胞分化、代谢和衰老等）都密切相关。表观遗传修饰通常可以通过影响染色质状态来精准调控基因和基因组D NA的时空特异表达：常染色质区域通常由激活性的组蛋白修饰所标记，染色质呈松散结构，使该区域的转录处于相对活跃状态；而异染色质区域通常由抑制性组蛋白修饰所标记，使染色质压缩形成致密结构，导致该区域的转录相对被抑制。有意思的是，还有一些被称为二价染色质的区域，如二价启动子（bivalent promoter，H3K27me3和H3K4me3共同标记）或静息增强子（poised enhancer，H3K27me3和H3K4me1共同标记），可以同时具有激活性和抑制性的组蛋白修饰，从而使这些区域的转录处于静息状态，但是又随时为个体发育和细胞分化过程中细胞命运转变所需的基因激活或基因沉默做好准备，从而保障发育分化能够正常进行。但是，目前对于二价染色质建立的分子机制及其在发育分化和衰老中的生物学功能的认识和研究仍然不够全面和深入。

最近，清华大学刘念团队和北京大学李湘盈团队合作，利用各种组学技术研究发现，人类基因组上广泛存在各种类型的二价染色质，包括抑制性组蛋白修饰H3K9me3、H3K27me3和激活性组蛋白修饰H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3、H3K9ac等共同标记的二价染色质，其中H3K9me3和H3K27ac共同标记的二价染色质修饰在复合型转座子上富集。更有意思的是，这类二价修饰可以分别富集在复合型转座子的不同功能区域，协同调控复合型转座子的转录活性，进而影响复合型转座子的生物学功能。这些二价修饰的复合型转座子可以充当RNA依赖的增强子功能，参与调控造血发育与衰老相关基因的表达。刘念/李湘盈团队合作的这一最新发现不仅拓展了表观遗传领域对于二价染色质修饰的认识，也为理解基因组中复合型DNA转座元件的精密转录调控机制提供了新的视角。未来，关于更多其他类型的二价染色质的分布特征、调控机理及生物学功能值得进一步探索，从而能够更加全面地建立染色质的表观遗传修饰景观。

专家点评

程涛（中国医学科学院血液病医院/北京协和医学院）

转座子占据了人类基因组中约50%的序列，在人类发育和疾病中发挥着重要作用，但其中的调控机理和具体生物学功能尚不完全清楚。造血系统是人体循环系统的重要组成部分，其正常分化发育能够产生人体所需的各类血细胞，但是造血领域的研究大多集中在转录因子、信号转导等对血细胞的生长发育调控，转座子在造血发育中的调控机理和功能更是知之甚少。

刘念和李湘盈团队合作，通过生物信息学分析鉴定到全基因组中存在大量二价染色质富集在复合型转座子元件，其中复合型转座子SVA最为富集，其特征是5’端富集H3K9me3的异染色质修饰而3’端存在H3K27ac的开放染色质修饰。他们进一步通过高通量筛选也鉴定到SVA表达的负调控因子METTL3/14和正调控因子LMO2，它们均与造血系统发育存在密切联系。

为了探索SVA是否在造血发育中发挥作用，刘念和李湘盈团队利用K562分化体系和脐带血分化体系证实SVA对于红系的分化至关重要。机制上，SVA在红系发育过程中表达上调，并作为重要红系发育基因的增强子促进红系发育。作者进一步对整体造血谱系中SVA的表达进行分析。有趣的是，从HSC向髓系分化时SVA表达上升，而向淋系分化时SVA表达下降，利用髓系/淋系双向分化体系，他们证实SVA对于髓系分化十分重要，而对淋系分化不是必须的。而在造血衰老当中存在一个公认的现象——造血干细胞会产生髓系分化偏倚，而淋系分化减弱。研究人员收集了年轻人和老年人的骨髓造血干细胞进行体外分化，并对老年人造血干细胞进行SVA的敲降，结果证实SVA的敲降可以降低老年人髓系分化的偏好。因此，刘念和李湘盈团队的研究成果发现了一个促进髓系及红系造血的关键转座子元件，对转座子在造血发育中调控机制提出了新见解，也为逆转血液衰老提供了潜在的治疗策略。

除衰老外，分化失衡现象也常见于多种血液疾病。未来研究可进一步探索SVA在髓系肿瘤，如骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）中的作用，为深入剖析这些疾病提供新视角，进而在治疗上提供新的潜在靶点。此外，除SVA外，其他类型转座子对造血发育的功能也值得深入探究，或将为血液疾病的治疗开辟新的方向。

专家点评

阮一骏（浙江大学）

Once considered genomic "junk", transposons or transposable elements (TEs) constituting ~50% of the human genome are now recognized as critical regulatory components. Now, in fact, uncovered by Dr. Liu and his team at Tsinghua University in a Cell paper (Zhou et al., 2025), TEs are actually possess active enhancer functions to modulate genes transcription through distal chromatin interactions. This is a significant leap forward in understanding the genomic “dark matters”. Specifically, the authors demonstrated that a class of composite transposons with distinct bivalent marks (active and repressive), particularly the SVA-type transposons, function as developmentally regulated, RNA-dependent enhancers. Furthermore, using genome-wide CRISPR-Cas9 screening, the authors identified a set of trans-acting factors that control these histone marks to fine-tune SVA-mediated gene regulation. Together, their work reveals two key mechanistic insights: (1) SVA elements maintain bivalent chromatin marks that dynamically regulate their enhancer activity, and (2) a network of trans-acting factors controls these marks to fine-tune SVA-mediated gene regulation.

The most remarkable finding in this study concerns the specificity of individual SVA loci. Through chromatin looping, individual SVA element typically engages with just one target gene (rarely multiple genes), establishing highly selective and long-range regulatory connections. This pairing appears to be developmentally pre-programmed, as evidenced by stage-specific activation of different SVA subsets during myelopoiesis, thus, suggesting that each TE-gene connection represents a dedicated regulatory module activated at precise spatiotemporal windows. By elucidating how TEs encode developmental regulatory potential, this work provides a new framework for understanding both normal differentiation processes and pathogenic disruptions in disease.

While these findings transform our view of TEs from passive genomic elements to active participants in developmental gene regulation, this study also raise new questions to the field for future investigations: 1) The molecular basis for TE-target gene specificity; 2) RNA's exact role as regulator of TE enhancer activity; 3) the mechanisms governing spatiotemporal activation of individual TE loci; and 4) the advantage of TE subsets function as enhancers.

原文连接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00803-7

参考文献：

1. Macrae, T.A., Fothergill-Robinson, J., and Ramalho-Santos, M. (2023). Regulation, functions and transmission of bivalent chromatin during mammalian development. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 24, 6–26.

2. Blanco, E., González-Ramírez, M., Alcaine-Colet, A., Aranda, S., and Di Croce, L. (2020). The Bivalent Genome: Characterization, Structure, and Regulation. Trends Genet. 36, 118–131.

3. Bernstein, B.E., Mikkelsen, T.S., Xie, X., Kamal, M., Huebert, D.J., Cuff, J., Fry, B., Meissner, A., Wernig, M., Plath, K., et al. (2006). A Bivalent Chromatin Structure Marks Key Developmental Genes in Embryonic Stem Cells. Cell 125, 315–326.

4. Rada-Iglesias, A., Bajpai, R., Swigut, T., Brugmann, S.A., Flynn, R.A., and Wysocka, J. (2011). A unique chromatin signature uncovers early developmental enhancers in humans. Nature 470, 279–283.

5. Hancks, D.C., and Kazazian, H.H. (2010). SVA retrotransposons: Evolution and genetic instability. Semin. Cancer Biol. 20, 234–245.

6. Jacobs, F.M.J., Greenberg, D., Nguyen, N., Haeussler, M., Ewing, A.D., Katzman, S., Paten, B., Salama, S.R., and Haussler, D. (2014). An evolutionary arms race between KRAB zinc-finger genes ZNF91/93 and SVA/L1 retrotransposons. Nature 516, 242–245.

7. Robbez-Masson, L., Tie, C.H.C., Conde, L., Tunbak, H., Husovsky, C., Tchasovnikarova, I.A., Timms, R.T., Herrero, J., Lehner, P.J., and Rowe, H.M. (2018). The HUSH complex cooperates with TRIM28 to repress young retrotransposons and new genes. Genome Res. 28, 836–845.

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